医学课件抗肿瘤药物

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1、第七章抗肿瘤药物AntineoplasticAgents癌=岩●癌者,上高下深,岩穴之状颗颗累累,毒根深藏,穿孔透里;恶性肿瘤●严重威胁人类健康的常见病和多发病●死亡率居第二位--仅次于心脑血管疾病肿瘤的治疗方法●手术●放射●药物--但是很大程度上仍以化学治疗为主抗肿瘤药物的作用靶点●作用于DNA--烷化剂--代谢物●作用于有丝分裂过程--某些天然活性物质肿瘤治疗手术治疗放射治疗药物治疗烷化剂抗代谢物抗肿瘤生物碱抗肿瘤抗生素抗肿瘤金属化合物第一节生物烷化剂BioalkylatingAgents生物烷化剂的定义●在体内能形成缺电子活泼中间体或其他具有活泼的亲电性基团的化合

2、物●进而与生物大分子中含有丰富电子的基团--如DNA,RNA或某些重要的酶类--如氨基.巯基.羟基.羧基.磷酸基等●发生共价结合,使其丧失活性（一）氮芥类载化部分一、结构类型和发展烷基化部分1.脂肪氮芥氮芥Mechlorethamine2.芳香氮芥主要用于治疗慢性白血病，口服有效。其钠盐水溶性好，能迅速转变成游离苯丁酸氮芥，易由胃肠道吸收。对淋巴瘤、何杰金氏病和卵巢癌也有较好疗效。苯丁酸氮芥Chlorambucil（异）瘤可宁Leukeran甲酰溶肉瘤素Formylmelphalan异溶肉瘤素Isosarcolysin邻脂苯芥Ocaphan3.氨基酸氮芥苯丙氨酸氮芥美法

3、伦Melphalan（-）溶肉瘤素（±）多潘Dopan氟多潘Fluorodopan尿嘧啶氮芥Uramustine对慢性粒细胞白血病、淋巴细胞白血病及恶性淋巴瘤等疗效较好。4.杂环氮芥嘧啶苯芥胸腺嘧啶氮芥环磷酰胺Cyclophosphamide异环磷酰胺Ifosfamide磷雌醇芥Estramustinephosphate强的松龙苯丁酸氮芥Preduimustine用于恶性淋巴瘤和慢性淋巴细胞性白血病的治疗。主要用于前列腺癌的治疗5.甾体氮芥白消安BusulfanMyleran1，6-二甲基甘露醇Mannosulfan二溴甘露醇Dibromomannitol（三）磺酸酯及

4、多元醇类卡莫司汀Carmustine洛莫司汀Lomustine链佐托星Streptozocin（四）亚硝基脲类司莫司汀Semustine氯脲霉素Chlorozotocin盐酸氮芥ChlormethineHydrochlorideN-甲基-N-(2-氯乙基)-2-氯乙胺盐酸盐主要用于治疗淋巴肉瘤和霍奇金病。N-Methyl-N-(2-chloroethyl)-2-chloroethylaminehydrochloride二、典型药物发现●来源于芥子气--第一次世界大战期间作为毒气-烷化剂毒气--发现芥子气对对淋巴癌有治疗作用--由于对人的毒性较太大,不可能作为药用结构特点

5、●烷基化部分(双-β-氯乙氨基)●载体部分(为甲基)脂肪氮芥的烷基化历程●双分子亲核取代反应(SN2)-反应速度取决于烷化剂和亲核中心的浓度●属强烷化剂-抗谱瘤较广,对肿瘤细胞的杀伤能力较大-选择性较差,毒性比较大脂肪氮芥●氮原子碱性极强-游离状态和生理PH,使β-氯原子离去生成乙撑亚胺离子-成为亲电性的强烷化剂●极易与细胞成分的亲核中心起烷化作用P-[N，N-双（β-氯乙基）]-1-氧-3-氮-2-磷杂环己烷-P-氧化合物一水合物环磷酰胺Cyclophosphamide（异）癌得星Endoxan；CytoxanN，N-双-(-β-氯乙基)-四氢-2H-1，3，2-氧氮

6、磷六环-2-胺-2-氧化物一水合物N，N-Bis(β-chloroethyl)-tetrahydro-2H-1，3，2-oxazaphosphorin-2-amine-2-oxidemonohydrate结构特点●在氮芥的氮原子上连有一个吸电子的环状磷酰胺内酯体内代谢环磷酰胺的合成1，1'，1''-硫次膦基三氮丙啶1，1'，1''-Phosphinoylthioylidynetriaziridinephosphinothioyl硫膦基phosphinothioylidene硫亚膦基phosphinothioylidyne硫次膦基塞替派ThiotepaThiophowph

7、oramide卡莫司汀Carmustine，BCNU（异）卡氮芥1，3-双（2-氯乙基）-1-亚硝基脲1，3-Bis-(2-chloroethyl)-1-nitrosourea白消安Busulfan（异）马利兰Myleram1，4-丁二醇二甲磺酸酯1，4-Butyleneglycoldimethylsulfonate顺铂Cisplatin(Z)-二氨二氯铂cis-Diaminedichloroplatinium作用机理●使肿瘤细胞DNA复制停止,阻碍细胞分裂●绕乱DNA的双螺旋结构--使局部变性失活--丧失复制功能临床作用用于治疗膀胱癌、