麻醉药理学阿片类镇痛药

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1、第三章阿片类镇痛药及其拮抗药第一节概述阿片类物质是从阿片（罂粟）中提取的生物碱及体内外的衍生物，与中枢特异性受体相互作用，能缓解疼痛，及疼痛引起的焦虑，在镇痛时，意识清醒，其他感觉不受影响，同时还可产生欣快感。大剂量可导致呼吸抑制，血压下降，阿片类药物最大的不良反应是成瘾性第一节概述疼痛躯体痛（Somaticpain)：快痛、慢痛,对机械性、化学性、炎症性、温度性刺激均敏感。内脏痛（Visceralpain)：对牵张、炎症刺激敏感。神经痛(Neuropathicpain)：多由神经损伤或兴奋性增高引起，呈发作性或持续性，一般镇痛药无效。与疼痛传导有关的神经递质和

2、调质神经肽类:P物质（SP）、神经激肽（NKA、NKB)经典递质类：Glu、GABA、5－HT、NA、腺嘌呤阿片肽类（opioidpeptides）：亮氨酸脑啡肽、甲硫氨酸脑啡肽、β－内啡肽、强啡肽、内吗啡肽等。一、阿片受体阿片受体广泛分布，在神经系统的分布不均匀且作用影响也不相同。阿片受体体内至少存在8种亚型在中枢神经系统内至少存在4种亚型：μ、κ、δ、σ。OpioidReceptors:μ(μ1,μ2)қ(қ1,қ2,қ3)δ(δ1,δ2)痛觉的整合及感觉在脑内、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质阿片受体密度高胃肠道活动（恶心、呕吐反射咳嗽反射、呼吸中枢边缘系统

3、及蓝斑核阿片受体的密度最高情绪及精神活动缩瞳中脑盖前核延脑束核脑干极后区阿片受体分布分布广泛，在中枢神经系统分布不均匀在脊髓胶质区、三叉神经脊束尾端核的胶质区也有阿片受体分布，这些结构是痛觉冲动传入中枢的重要转换站，影响着痛觉冲动的传入。肠肌本身也有阿片受体存在。内源性阿片肽存在于体内的具有阿片样作用的多肽物质，1970年代初期才发现。1974年，英国人从猪脑组织中分离得到两种5肽,用生物学分析法证明这两种小分子肽具有和吗啡相似的生物效应，这种效应可以被纳络酮逆转，于是命名为脑啡肽，意思是脑内的吗啡肽，又称内源性阿片样肽，简称EOP。现已发现近20种与阿片生物碱

4、类似的肽类①脑啡肽包括甲啡肽和亮啡肽。②内啡肽研究证明,β促脂素(β-LPH)的第61～91位是一个独立的多肽,具有比甲啡肽强得多的阿片样生物活性，这个31个氨基酸的多肽就是β-内啡肽(β-EP)。③强啡肽和新啡肽分别为13肽和15肽,它们氨基端的头5个氨基酸和亮啡肽完全一致。强啡肽是目前已知的活力最强的EOP,它的生物活性比亮啡肽大700倍。目前已知的EOP,大致分为三类:除了上述三大家族外，还发现了新的内源性肽——内吗啡肽内吗啡肽1内吗啡肽2对μ受体具有极高的亲和力和选择性——内源性μ受体的配体σ受体的内液性配体尚未明确孤儿阿片受体内源性配体——孤啡肽（FQ

5、或OFQ）OFQ与强啡肽A的结构极似但与经典的阿片受体无亲和力，而与孤儿阿片受体亲和力很强三、阿片受体的功能在中枢神经系统中，内阿片受体与其他神经肽或神经递质、调质共存。可能作为神经递质、神经调质或神经激素与阿片受体构成强大的内源性痛觉调节系统，并对心血管活动、胃肠功能、免疫系统、内分泌功能亦具有双重作用μ受体激动剂——镇痛作用最强κ受体——内脏化学刺激疼痛有关δ受体——参与吗啡的镇痛作用OFQ——对痛觉调制有双重作用即引起痛觉过敏（hyperalgesia）又在脊髓具有镇痛作用并参与吗啡耐受和电针耐受OFQ在下丘脑、脑干（特别是导水管周围灰质、蓝斑核）、海马、

6、杏仁核复合体、丘脑含量较高，提示：疼痛调制、学习记忆、运动调控等功能。疼痛时外周神经阿片受体数目上调，内源性阿片肽可由免疫细胞（T/B淋巴细胞、单核细胞和巨噬细胞0）释放而产生镇痛作用，由于不能进入血脑屏障，可避免不良反应，可为新型镇痛药提供了想象空间A.Effectsduetoμ-receptorstimulation:Supraspinal,spinal&peripheralanalgesiaEuphoriaRespiratorydepressionMiosisDecreasedGITmotility,SedationPhysicaldependence..

7、B.Effectsduetoқ-receptorstimulation:Spinalandperipheralanalgesia,DysphoriaSedationRespiratorydepression(less)Miosis(less)DecreaseGITmotilityPhysicaldependence第二节阿片受体激动药阿片受体激动药（opioidagonists）是只作用于μ受体的激动药吗啡哌替啶芬太尼目前临床应用最为广泛的麻醉性镇痛药第二节阿片受体激动药吗啡（morphine）是阿片（opium）的重要组成部分，在阿片中的含量为4%-21%，平

8、均10%左右。1806年