奥沙利铂耐药相关机制研究进展

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1、［摘要］奥沙利铂己广泛用于临床肿瘤化疗，肿瘤细胞内固有性或获得性耐药是奥沙利铂治疗失败的主要原因。研究奥沙利铂耐药的分子机制对规避、改善这种现象以及优化治疗方案非常重要。目前已发现的奥沙利铂相关的肿瘤耐药机制包括转运、解毒、DNA损伤反应以及修复等，文章综述铜转运蛋白、膜转运蛋白超家族、ABC转运蛋白、谷胱甘肽系统以及奥沙利铂诱导-DNA加合物的修复，进一步揭示肿瘤细胞对奥沙利铂耐药的分子过程，寻找针对性的逆转耐药策略。［关键词］奥沙利铂；耐药；分子机制；DNA修复中图分类号：R730.53文献标识码：A文章编号:2095-5200(2016)03-001-0

2、4DOI：10.11876/mimt201603001奥沙利铂(Oxaplatin，OXA)是第3代铂类药物，目前用于大肠癌、胃癌和胰腺癌治疗，卵巢癌、乳腺癌和非小细胞肺癌等其他癌症已进入临床试验。OXA在2000年开始用于治疗转移性结直肠癌，它不仅提高了客观缓解率和结直肠来源转移肿瘤（主要是肝转移）切除率，还延长了总生存期（OS），而顺铂和卡铂等其他铂类药物已被证实治疗转移性结直肠癌无效。OXA联合5-氟尿嘧啶（5-FU）治疗方案相比5-FU单药治疗方案，客观缓解率由15%增加至50%［1］。过去十余年，得益于此组合，大肠癌疗效得到显著改善，其中位生存期增加

3、至24个月［1］，四分之一患者无病复发时间超过10年。转移性结直肠癌患者经过OXA化疗后成功切除转移灶。然而，肿瘤固有性或获得性耐药仍可对抗OXA杀伤效果。因此，阐明OXA耐药机制并寻找有效针对性逆转耐药策略具有积极意义。本文将阐述OXA耐药性分子作用机制，包括其在细胞内运输和解毒、DNA修复机制改变、表观遗传学改变以及细胞死亡机制。1OXA作用机制奥沙利铂（左旋反式二氨环己烷草酸铂）是铂类化疗药物家庭中一员。其中央铀原子被一草酸和1，2-二氨基环己烷包围。这种结构差异使OXA与其他铂类药物相比具有不同活性，能够激活不同细胞损伤识别机制［2］。它是一种静脉滴注

4、化疗药物，其药学动力学特点是：初始阶段药物分布所需时间短：药物排泄主要通过肾脏，一般给药后48h达到完全清除，此药主要剂量限制性毒性是末梢神经毒性。OXA进入细胞后可以与亲核分子(主要是DNA，也有RNA和蛋白质)结合。作为一个DNA交联剂，OXA可以将DNA作为靶点，铂原子与DNA链上鸟嘌呤(G)共价结合，形成链内交链、链间交链，从而干扰DNA复制以及转录。与顺铂相比，OXA结构比较大，所以相同质量OXA分子数比顺铀更少，但是OXA却可表现出更高细胞毒性，这可能与其特有化学结构相关。1，2-二氨基环己烷-铂配合物存在3种同分异构体，这3种同分异构体与DNA相

5、互作用方式不同。核苷酸切除修复(NER)是OXA诱导DNA损伤修复主要途径。2OXA出胞入胞及其解毒作用通常认为铂类药物是通过被动转运进入细胞，但在过去几年中越来越多证据表明协同转运或主动运输在OXA转运过程中起着重要作用［3］。与OXA耐药相关最重要的细胞转运和解毒系统如下。2.1铜转运蛋白研究证实铜出胞和入胞转运蛋白在铂类药物累积过程中起重要作用［4］。虽然人类铜转运蛋白1(hCTRl)参与细胞对OXA吸收过程，但其抗吸收耐药作用机理尚不清楚。实验报道，hCTRl负转录调控因子可导致顺铀和卡铀耐药，但却对OXA敏感性无显著影响。这表明可能其他转运方式参与了

6、细胞对OXA摄取过程，同时也提示OXA拥有不同活性位点。两种细胞内P型ATP酶(ATP7AandATP7B)参与隔离和排出铜，这两种酶也被证实在铀类耐药中起着重要作用。Howells团队报道ATP7A和B能够隔离细胞内顺铀、卡销和OXA，使其无法与细胞内DNA或蛋白等靶点相结合，从而限制其细胞毒性［5］。但ATP7A酶与铂类药物结合后却不能进一步将药物通过细胞膜转运至胞外，这一点与铜转运出细胞过程有明显区别。此外，缺乏铜转运蛋白细胞能抵抗顺铀和卡铀毒性作用，但缺乏转运蛋白细胞对OXA敏感性反而更高。在缺乏铜转运蛋白细胞中OXA暴露后细胞内铂-DNA加合物水平明

7、显增加，但在顺铂或卡铂暴露细胞中却没有出现同样现象。近日，同一组文献报道：Sec613和Sec61蛋白易位通过ATP7A酶负转录调控及其分布影响铀类药物毒性，但不影响其他铜转运蛋白如hCTRl，hCTR2,ATP7B或抗氧化剂铜分子伴侣［5］。根据我们的经验，对OXA获得性耐药常常伴随着对铜交互抵抗和对hCTRl表达负调控。当亲本和OXA获得性耐药细胞株接触到OXA时，只在敏感细胞周围观察到了ATP7A酶显著上调。虽然在临床前或体外水平方面存在广泛参考文献，但是OXA治疗病人中，铜转运蛋白临床影响数据却非常有限。我们研究了使用OXA—线化疗方案大肠癌肿瘤患者A

8、TP7A酶和ATP7B酶的表达水平，发