氯霉素生产工艺

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1、第六章氯霉素的生产工艺教学目的：n了解苯乙烯法和肉桂醇法生产氯霉素的工艺路线。n了解对硝基苯乙酮法生产氯霉素过程中的“三废”治理及综合利用。n理解对硝基苯乙酮法生产氯霉素各步工艺原理。n掌握对硝基苯乙酮法生产氯霉素各步的主要反应条件及影响因素。教学重点：n了解国内外制药工业的发展和现n对硝基苯乙酮法生产氯霉素各步工艺原理；n对硝基苯乙酮法生产氯霉素各步的主要反应条件及影响因素教学方法：讲授、多媒体。教学手段与工具：采用多媒体形式，配之以必要的板书。教学指导思想：贯彻以学生为主体、教师为指导者的教学思想，充分调动学生主动、生动学习的积极性。教学内容：第一节概述一、化学结构式二

2、、药理作用本品为广谱抗生素，临床上主要用于治疗伤寒、副伤寒、斑疹伤寒等。对百日咳、砂眼、细菌性痢疾及尿道感染等也有效。三、发现n1947年n第一个采用全合成方法合成的抗生素四、异构体n苏式与赤式含两个不对称碳的分子，若在Fischer投影式中，两个H在同一侧，称为赤式，在不同侧，称为苏式。n差向异构体含多个不对称碳原子的异构体，如果，只有一个不对称碳原子的构型不同，则这两个旋光异构体称为差向异构体。如果构型不同的不对称碳原子在链端，称为端基差向异构体。第二节合成路线及其选择一、对硝基苯乙酮法n沈家祥路线n原料：乙苯n步骤：硝化、溴化、成盐、乙酰化、羟甲基化（缩合）、还原、拆

3、分、二氯乙酰化n优点Ø起始原料价廉易得Ø各步反应收率高、技术条件要求不高Ø连续进行，不需分离中间体，简化了操作n缺点Ø第一步产生大量的副产物——邻硝基乙苯Ø硝化和氧化两部的安全操作要求高，产生的硝基化合物毒性较大。Ø存在劳动防护和三废治理问题二、苯乙烯法1、以苯乙烯为原料经α-羟基-对硝基苯乙胺n步骤氯代甲醚化、硝化、胺化、酰化、氧化、缩合、还原、拆分、酰化n优点Ø苯乙烯价廉易得Ø合成路线较简单，且各步收率高Ø连续化的硝化工艺可保证收率高、耗酸少、生产过程安全n缺点——胺化收率不理想2、以苯乙烯为原料经β-苯乙烯以Prins反应nPrins反应：烯烃与醛（甲醛）在酸催化下生

4、成1，3-丙二醇及其衍生物n优点Ø合成路线短Ø前4部的中间体均为液体，节省分离、干燥和运输设备Ø有利于实现连续化和自动化n缺点Ø需要高温（250℃）Ø需要高压（10MPa）Ø需要高真空下减压蒸馏三、肉桂醇法n原料：苯甲醛n步骤：缩合、还原、加成、缩酮化、拆分、硝化n优点：Ø最后引入硝基，对位体的收率高达83%Ø乙苯和苯乙稀的来源不成问题Ø肉桂醇的价格是苯乙稀的32倍Ø前两种适合国内生产n缺点：硝化反应需在低温下进行。第三节生产工艺及其过程一、对硝基乙苯的制备（硝化）1、工艺原理n产物有：邻位、对位和间位硝基乙苯，二硝基乙苯n注意事项：Ø硝酸用量不宜过多，硫酸的脱水值（DVS

5、）不能过高，控制在2.56。ØDVS是混酸中的硝酸完全硝化生成水后，废硫酸中硫酸和水的计算质量比。Ø需要良好的搅拌及冷却设备2、工艺过程n配料比：乙苯:硝酸:硫酸:水=1:0.618:1.219:0.108n混酸的配制：注意加料顺序、控制温度、酸配比n反应Ø硝化罐——旋浆式搅拌Ø先加乙苯，后滴加混酸。Ø控制温度Ø反应1hn后处理Ø分层Ø水洗残留酸，碱洗酚类、水洗残留碱n蒸馏：减压正出乙苯和水n分馏Ø减压分馏——顶部馏出邻硝基乙苯Ø塔底的高沸物再减压精馏得对硝基乙苯3、反应条件及影响因素n温度对反应的影响放热反应，温度过高会导致副产物生成，如邻位、二硝基化合物、酚等，甚至爆炸

6、；处理方法Ø搅拌Ø有效冷却n配料比对反应的影响：硝酸的用量不宜过多，避免产生二硝基乙苯n乙苯质量对反应的影响Ø乙苯含量要高于95%Ø外观、水分等指标要符合质量标准n安全问题Ø防爆、防腐蚀Ø配制混酸和硝化反应时中途不能停止搅拌和冷却Ø蒸馏完毕，不得在高温下解除真空放入空气，以免热的残渣（含多硝基化合物）氧化爆炸二、对硝基苯乙酮的制备1、工艺原理n副反应n游离基反应Ø链的引发Ø连的增长Ø链的终止2、工艺过程n配料比：对硝基乙苯:空气:硬脂酸钴:醋酸锰=1:适量:5.33×10-5:5.33×10-5n加料n通空气、搅拌n定期化验反应液中的含酮量与含酸量n反应终点：当含酮量由最高

7、峰开始下降n稍冷、卸料n80-90℃下缓缓加入碳酸钠饱和水溶液调至pH7.8-8n冷却至室温，冷冻至-3℃结晶过滤n溶解、15%碳酸钠调pH7-7.5,冷至5℃，过滤n洗涤、干燥n得对硝基苯乙酮：熔点78-80℃、含量96%以上、收率57-58.7%n滤液酸化回收对硝基苯甲酸3、反应条件及影响因素（1）催化剂的作用Ø硬脂酸钴具有催化性能好，选择性高，产物对硝基苯乙酮含量高，副产物含量低Ø催化剂用量少、反应温度低、反应速度快、周期短、反应平稳易控制，产区的质量提高（2）反应温度：反应维持在既不过分激烈又均匀出水的程度