氯霉素的生产工艺课件

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1、第六章氯霉素的生产工艺主讲人：胡世文第一节概述一、化学结构式1R，2R（-）1S，2S（+）1S，2R（+）1R，2S（+）二、药理作用本品为广谱抗生素，临床上主要用于治疗伤寒、副伤寒、斑疹伤寒等。对百日咳、砂眼、细菌性痢疾及尿道感染等也有效。三、发现1947年第一个采用全合成方法合成的抗生素四、异构体苏式与赤式含两个不对称碳的分子，若在Fischer投影式中，两个H在同一侧，称为赤式，在不同侧，称为苏式。差向异构体两个含多个不对称碳原子的异构体，如果，只有一个不对称碳原子的构型不同，则这两个旋光异构体称为差向异构体。如

2、果构型不同的不对称碳原子在链端，称为端基差向异构体。第二节合成路线及其选择可能路线苯丙基+其它基团苯乙基+一个C+其它基团苯甲基+引入2C+其它基团苯环+引入3C+其它基团可推测具有苯甲基结构的原料：苯甲醛或对硝基苯甲醛具有苯乙基结构的原料：苯乙酮、对硝基苯乙酮、苯乙烯、对硝基苯乙烯第二节合成路线及其选择针对手性，要考虑一下问题1、采用刚体结构的原料或中间体。具有指定空间构型的刚体结构化合物进行反应时，不易产生差向异构体2、利用空间位阻。3、使用具有立体选择性的试剂第二节合成路线及其选择一、对硝基苯乙酮法沈家祥路线原料：乙

3、苯步骤：硝化、溴化、成盐、乙酰化、羟甲基化（缩合）、还原、拆分、二氯乙酰化第二节合成路线及其选择优点起始原料价廉易得各步反应收率高、技术条件要求不高连续进行，不需分离中间体，简化了操作缺点第一步产生大量的副产物——邻硝基乙苯硝化和氧化两部的安全操作要求高，产生的硝基化合物毒性较大。存在劳动防护和三废治理问题第二节合成路线及其选择二、苯乙烯法1、以苯乙烯为原料经α-羟基-对硝基苯乙胺步骤氯代甲醚化、硝化、胺化、酰化、氧化、缩合、还原、拆分、酰化优点苯乙烯价廉易得合成路线较简单，且各步收率高连续化的硝化工艺可保证收率高、耗酸少

4、、生产过程安全缺点——胺化收率不理想第二节合成路线及其选择2、以苯乙烯为原料经β-苯乙烯以Prins反应Prins反应烯烃与醛（甲醛）在酸催化下生成1，3-丙二醇及其衍生物第二节合成路线及其选择优点合成路线短前4部的中间体均为液体，节省分离、干燥和运输设备有利于实现连续化和自动化缺点需要高温（250℃）需要高压（10MPa）需要高真空下减压蒸馏第二节合成路线及其选择三、肉桂醇法原料：苯甲醛步骤缩合、还原、加成、缩酮化、拆分、硝化优点：最后引入硝基，对位体的收率高达83%缺点硝化反应需在低温下进行。乙苯和苯乙稀的来源不成问题

5、肉桂醇的价格是苯乙稀的32倍前两种适合国内生产第三节生产工艺及其过程一、对硝基乙苯的制备（硝化）1、工艺原理产物有：邻位、对位和间位硝基乙苯，二硝基乙苯注意事项：硝酸用量不宜过多，硫酸的脱水值（DVS）不能过高，控制在2.56。DVS是混酸中的硝酸完全硝化生成水后，废硫酸中硫酸和水的计算质量比。需要良好的搅拌及冷却设备第三节生产工艺及其过程2、工艺过程配料比：乙苯:硝酸:硫酸:水=1:0.618:1.219:0.108混酸的配制注意加料顺序、控制温度、酸配比反应硝化罐——旋浆式搅拌先加乙苯，后滴加混酸。控制温度反应1h后处

6、理分层水洗残留酸，碱洗酚类、水洗残留碱第三节生产工艺及其过程蒸馏减压正出乙苯和水分馏减压分馏——顶部馏出邻硝基乙苯塔底的高沸物再减压精馏得对硝基乙苯3、反应条件及影响因素温度对反应的影响放热反应，温度过高会导致副产物生成，如邻位、二硝基化合物、酚等，甚至爆炸处理方法搅拌有效冷却第三节生产工艺及其过程配料比对反应的影响硝酸的用量不宜过多，避免产生二硝基乙苯乙苯质量对反应的影响乙苯含量要高于95%外观、水分等指标要符合质量标准安全问题防爆、防腐蚀配制混酸和硝化反应时中途不能停止搅拌和冷却，如中途停电，应立即停止加酸蒸馏完毕，不

7、得在高温下解除真空放入空气，以免热的残渣（含多硝基化合物）氧化爆炸第三节生产工艺及其过程二、对硝基苯乙酮的制备1、工艺原理副反应游离基反应链的引发连的增长链的终止二、对硝基苯乙酮的制备2、工艺过程配料比对硝基乙苯:空气:硬脂酸钴:醋酸锰=1:适量:5.33×10-5:5.33×10-5加料通空气、搅拌定期化验反应液中的含酮量与含酸量反应终点：当含酮量由最高峰开始下降稍冷、卸料80-90℃下缓缓加入碳酸钠饱和水溶液调至pH7.8-8冷却至室温，冷冻至-3℃结晶过滤二、对硝基苯乙酮的制备溶解、15%碳酸钠调pH7-7.5,冷至

8、5℃，过滤洗涤、干燥得对硝基苯乙酮熔点78-80℃、含量96%以上、收率57-58.7%滤液酸化回收对硝基苯甲酸3、反应条件及影响因素（1）催化剂的作用硬脂酸钴具有催化性能好，选择性高，产物对硝基苯乙酮含量高，副产物含量低催化剂用量少、反应温度低、反应速度快、周期短、反应平稳易控制，产区的质量提高二、对