糖尿病肾病发病机制研究进展

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1、糖尿病肾病发病机制研宄进展杨芳伊艳杰蒲春阳(辽宁中医药大学附属第二医院辽宁沈阳110034)【摘要】糖尿病肾病(DN)是糖尿病最常见的微血管并发症,也是糖尿病患者致残与死亡的重要因素之一。DN发病机制复杂，目前尚未完全清楚，其中涉及遗传、糖脂代谢紊乱、血流动力学改变，及由此所致的非酶糖基化、多元醇通路激活、炎症因子和细胞因子的释放等多个因素的相互作用。木文简述了DN发病机制的研究进展。【关键词】糖尿病肾病发病机制【中图分类号】R587.2【文献标识码】A【文章编号】2095-1752(2012)32-0038-02糖尿病肾病(DN)是糖尿病(DM)

2、微血管病变导致的肾小球硬化，乂称DM肾小球硬化症，病理改变为肾小球肥大、细胞外基质积聚、基底膜增厚，导致弥漫性或结节性肾小球硬化和肾功能袞竭。发病机制复杂，至今尚未完全阐明，遗传易感性与高血糖交互作用被认为是DN发牛.的启动因素，血流动力学改变、炎症介质、细胞因子等多种因素环节参与其发生。现结合国内外资料，就近年来对DN的发病机制研究综述如下。1遗传易感性DM导致DN发生所需的时间并不与血糖、血压等控制情况成正比关系，基因型是决定DM易感性及DN严重程度的重要因素［1］。研究表明：糖尿病的易感基因为7q21.3,10pl5.3,14q23.1和18

3、q22.3［2］。同时，血管紧张素转换酶(ACE>基因、血管紧张素Ill型受体(AT1R)基因、醛糖还原酶(AR)基因、亚甲基四氢叶酸还原(MTH2FR)基因及胱硫酿β合成酶(CBS)基因、转化生松因Tβl基因等的多态性都与DN关系密切。作为多基因病，DN的发病常依赖于多个基因的井同参与及环境的影响，上诉发现表明DN的发生常涉及如下机制：肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensinsystem,RAS)、脂代谢系统、基质代谢有关系统和炎症介质等。2糖代谢紊乱DN的发生、发展除了与遗传有关外，高血糖也起着非常重要的作用

4、。大量研究均显示严格控制血糖可显著降低发生DN的危险性［3］。糖代谢异常引起DN主要是通过多元醇通路、蛋白激酶C(proteinkinaseC,PKC)的激活，以及蛋白糖基化终末产物(advancedglycosylationendproducts,AGEs)的形成。2.1多元醇通路AR是多元醇代谢途径的限速酶，与DN有着密切的关系。高血糖状况下,肾脏组织细胞内的葡萄糖水平不受胰岛素调控而与血糖平行，细胞内高浓度葡萄糖激活AR，使得对葡萄糖的亲和力和转化能力增强，Na-K-ATP酶的活性下降及细胞损害，氧自由基活性增加，干扰细胞代谢。2.2蛋白激酶

5、CPKC的活化是糖尿病并发症的发展所涉及的主要途径的共同点。高糖直接增加PKC活性的表达，PKC通过发挥其在细胞内信号转导通路关键酶的作用，实现改变GBM结构，增加肾小球毛细血管通透性；促进ECM合成增加；加速肾小球损伤。抑制PKC的活性可以延缓或阻止DN的发生发展。2.3糖基化终末产物持续高血糖状态下，蛋白质、脂类和氨基酸的还原糖和游离氨基之间发生的非酶促反应可生成AGESoAGEs能促使肾小球系膜细胞产生和释放ECM成分,减少其在体内见解，损伤滤过膜，改变基底膜结构。此外,AGES与糖基化终产物受体(RAGE)结合，激活细胞信号通路，影响因子表

6、达，调控肾细胞的生长和增殖，削弱抗氧化途径，导致分子功能紊乱，加速微血管病变，从而促进糖尿病肾病的发生、发展。3脂代谢紊乱DM患者大多存在脂代谢紊乱，高血糖吋，组织细胞葡萄糖利用率下降，从而出现脂代谢紊乱。研究证明，脂代谢紊乱较DM吋更加明显，主要表现为甘油三酯(TG)的升高，高密度脂蛋白(HDL)的平降低。同吋发现，脂代谢紊乱可以损伤肾小球系膜和足突细胞，升高肾小球毛细血管内压，使肾小球呈高滤过状态，改变肾小球血液流变学，还会增加肾小球基底膜的通透性和及尿蛋白的排泄率，因此，纠正脂代谢紊乱对减缓DN的进展有重大意义。4血液动力学改变DN早期，肾小

7、球内血流动力学异常，表现为自我调节能力下降,尤其是入球小动脉的弹性下降,导致肾脏的高滤过、高灌注状态。研究表明，前列腺素、一氧化氮、血管内皮生长因子、TGF-βl＞肾素-血管紧张素系统尤其是血管紧张素-II的变化参与系膜毛细血管渗漏，血管壁滤过屏障功能受损，系膜基质的产生过多，上皮细胞合成胶原增加，基质讲解能力下降，肾小球基底膜增厚，足细胞损害、蛋白的漏出增加［7】及肾小球的硬化。5炎症因子近年来，DM被认为是一种糖、脂肪代谢紊乱引起的炎症性疾病［8】，DM吋体内多种炎症因子、炎性介质的标志物增高，因此，DN也被认为是一种炎症性疾病。高血

8、糖介导的MCP-1表达增多，血流动力学紊乱，AGEs形成，Angll的释放增高，直接或间接的合成、分泌、释放各种炎症因子，