糖尿病肾病发病机制研究进展 (1).pdf

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1、·554·中华肾脏病杂志2013年7月第29卷第7期ChinJNeDhro1．Julv2013．Vo1．29．No．7·综述·糖尿病肾病发病机制研究进展赵龙关广聚在糖尿病人群中糖尿病。肾病(DN)发病率约为20％～且O2-的水平与NOX4表达呈正相关，NOX4激活引起氧化40％，是糖尿病的主要并发症和死亡原因。近年来随着糖应激，参与DN的发生与发展。尿病患者人数的快速增长，DN的发病率逐年上升，在一(3)多元醇代谢通路过度活化：醛糖还原酶(AR)是多些国家或地区已经成为终末期肾病(ESRD1的首位原因。元醇代谢通路的限速酶。生理情况下，A

2、R对葡萄糖的亲DN早期主要的病理改变为肾小球肥大，肾小球和肾小管和力很低，多元醇代谢通路处于抑制状态。高血糖条件基底膜的增厚及系膜区细胞外基质(ECM)的进行性聚积；下，AR以及多元醇代谢通路被激活，导致山梨醇蓄积于后期是。肾小球、肾小管问质纤维化，最终导致蛋白尿和肾肾脏。由于细胞膜对山梨醇的通透性较差，其氧化生成衰竭。DN的发病机制复杂，其确切机制尚未明确，目前的果糖又不易代谢，导致细胞内山梨醇和果糖聚积，渗透的研究结果提示代谢紊乱、血流动力学改变、炎性反应机浓度明显升高，导致细胞水肿。此外，醛糖增多致细胞外制、细胞因子、氧化应激、遗传

3、因素、激肽系统及自噬等多基质的胶原成分非酶糖基化作用增强、胶原增加、胶原水种因素参与了DN的发病。现将近年来有关DN发病机制合增加、细胞肌醇减少、基底膜增厚，进而干扰Na一K一的最新研究成果综述如下。ATP酶活性，导致细胞代谢和功能损伤。细胞实验发现，AR在肾小球硬化过程中起一定作用，其基因参与了系膜一、代谢紊乱细胞中转化生长因子Bl(TGF—p1)诱导Fibronectin表达过1．糖代谢紊乱：(1)血糖：高血糖作为DN最主要的致程的调控，这一过程可能与蛋白激酶C信号通路的活化病因素，在DN发病的各个环节中起核心作用。近期的研和细胞外信

4、号调节激酶信号通路的活化有关。AR还可究还表明，2型糖尿病患者波动性高血糖与DN发病相关，导致小鼠肾组织纤维化，其中一部分是通过调控miR一且比持续性高血糖危害更大。波动的葡萄糖浓度对肾小200~miR一141对Fibronectin和转化生长因子62等促纤维球系膜细胞的损伤以及促进细胞凋亡方面较恒定葡糖浓化基因的沉默而实现的。醛糖还原酶基因缺失可显著减度更严重，是导致DN发生和发展的原因之一。糖尿病患缓DN的进展，抑制醛糖还原酶有助于DN的预防和治疗。者血糖水平、糖化血红蛋白水平和血糖波动指标均明显2．脂代谢紊乱：糖尿病患者除表现为糖代

5、谢紊乱外，与氧化应激状态相关，所以，对糖尿病患者血糖的管理不还常伴随脂代谢紊乱，是DN发生的重要危险因素之一，仅要注重高血糖的控制，更要避免导致血糖波动的因素u。与慢性肾衰竭病情的进展密切相关。脂代谢紊乱越严(2)糖基化终末产物的生成：糖基化终末产物(AGEs)重，DN发生的概率越高。DN患者当血脂过高超过脂肪是高糖状态下葡萄糖和蛋白质、脂类及核酸等发生的一组织的储存和分解代谢能力，可沉积在非脂肪组织，造成系列非酶性生化反应的产物。李雪竹等研究发现，该组织或器官的损害。脂质在肾小球沉积，可刺激基底AGEs使肾间质成纤维细胞单核细胞趋化蛋白

6、1(MCP一1)膜细胞增殖，ECM聚集；渗人肾小球的巨噬细胞和单核细mRNA表达增加；上调G蛋白耦联受体、超氧化物歧化酶胞吞噬脂质增多，形成泡沫细胞，进而加重肾小球硬化。和基质Gla蛋白表达，基质Gla蛋白能和细胞整联蛋白相Yokoyama等发现，多不饱和脂肪酸饮食可通过减少脂质互作用，促进基质细胞的变形、迁移和合成ECM；AGEs可在肾脏的沉积，延缓糖尿病肾病的进展。血清游离脂肪下调核因子KB(NF—Ks)抑制因子的表达，从而激活NF．KB，酸(FFA)的改变可反映糖尿病脂代谢紊乱状况，FFA增高促进DN的进展。AGEs与人肾小球系膜细

7、胞(HMCs)共在胰岛素抵抗和DN的发病机制中发挥重要作用，DN患培养产生氧化应激，其机制可能为：下调二氢叶酸还原酶者FFA的变化提示早期肾小球基底膜损伤。动物实验进(DHFR)蛋白水平，影响四氢生物蝶呤(BH4)的生物补救一步证明，高脂血症可以激活S100A8一TLR4信号转导通合成途径，导致BH4减少从而加重DN中的氧化应激；路，导致DN肾小球损伤】。HMCs中O一水平、NADPH氧化酶4(NOX4)均明显增加，3．肥胖：肥胖尤其是腹型肥胖可通过DN发病机制中的多种途径，如糖代谢紊乱、脂质代谢异常、血压升高等，导致DN的发生发展，为D

8、N发生的独立危险因素之一。DOI：10．3760／cma．j．issn．1001—7097．2013．07．019另外，腹部脂肪组织可以分泌一系列的脂肪细胞因子，其作者单位：250033济南，