慢性粒细胞白血病治疗进展

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1、慢性粒细胞白血病治疗进展概述慢性粒细胞白血病（CML）是一种多潜能造血干细胞恶性克隆性疾病，ph染色体是其特征性细胞遗传学标志，其实质为9号染色体上的C-abl原癌基因移位至22号染色体，与22号染色体断端的断裂点集中区（bcr）连接，形成bcr/abl融合基因，其编码的p210或p190BCR/ABL蛋白具有极强的酪氨酸激酶活性，引起多方位信号传导通路异常，进而引发粘附功能缺陷，有丝分裂原激酶活化和凋亡抑制等，最终导致CML发生。近年来，分子生物学等技术的进展使BCR/ABL的生物特性和CML发病的分子机制逐渐被阐明，也使CML的治疗取得了巨大进步。现将CML的主要治疗方法归纳如

2、下干扰素（IFN-α）干扰素（IFN-α）用于CML治疗至今已有近20年历史，曾作为不能进行异基因干细胞移植的Ph+CML的一线治疗。虽然IFN-α治疗大有被新疗法取代的趋势，但仍然是目前我国多数CML病人的主要治疗手段，也是许多新药物的基本对照药。与传统化疗相比，IFN-α可诱导持续的细胞遗传学反应，延长CML的慢性期和存活时间。IFN-α的临床应用剂量为3～5MIU3次/周--5MIU/m2每日一次。IFN-α单药治疗完全血液学反应（CHR）40％～80%，细胞遗传学反应15％～58%，主要细胞遗传学反应（MCH，ph+细胞<35%）30％～50%，完全细胞遗传学反应（CCH，

3、ph+细胞=0%）5％～25%，中位生存期60M～90M，取得完全细胞遗传学反应的病例10年生存率70％～80%。干扰素最初用量为5MIU/m2，并且以此剂量进行单用IFN-α或者含有IFN-α联合用药的多中心前瞻性研究，二十年过去了，回顾性分析表明，这一剂量似乎偏大。分别来自英国和荷兰的研究组设计IFN高剂量（每日5MIU/m2）对比低剂量（3MIUu，每周5天）的前瞻性研究。证明低剂量的IFN-α对反应率没有负面影响，反而提高患者的生存质量和对药物的耐受性，降低医疗费用。但还不能预测两种剂量的干扰素对长期生存的不同影响。干扰素治疗的最佳持续时间尚没有进行前瞻性的研究，也没有回顾

4、性分析。很显然，持续治疗对那些没有或者有很低细胞遗传学反应的患者是没有任何帮助的，不应该推荐继续使用，对获得部分细胞遗传学反应的病人是有帮助的，对那些达到并维持稳定的完全细胞遗传学反应的病人是否应适当停止治疗及停止治疗的时机，目前仍不清楚。意大利协作组提出在以下几种情况可予患者停用干扰素治疗：①治疗持续6个月以上未取得完全血液学缓解；②治疗1年以上未取得微小细胞遗传学反应（中期分裂相ph-细胞>35%）；③治疗2年以上未取得主要细胞遗传学反应；④细胞遗传学反应消失。干扰素治疗两年后如达细胞遗传学稳定缓解,可停药,如仍保持稳定的部分细胞遗传学反应率(ph-66％～99%),建议继续予

5、干扰素治疗。定量PCR监测微小残留病灶将有助于指导干扰素治疗时间。阿糖胞苷（LDAra-C）Sokal等发现低浓度的阿糖胞苷（LDAra-C）选择性抑制Ph阳性CFU-GM，而此浓度与Ara-C20mg/m2静脉注射或皮下注射的血浆峰浓度相似，由此触发IFN-a与Ara-C联合治疗的研究。如今法国和意大利两项前瞻性比较IFN-a+LDAra-C与单纯应用IFN治疗CML早期的疗效结果已经报道，两项研究的IFN-a用量相同，均为5MIU/m2/d；LDAra-C用量法国20mg/m2，每月10天，意大利40mg/天，每月10天。在两项研究中，联合用药组取得高的CHR率，但只在法国的研

6、究中有统计学意义；MCR率明显提高；仅在法国的研究中体现生存期延长。由于两组病例入选标准和用药剂量的差别，因此IFN+LDAra-C联合治疗优于单纯IFN的观点有待于更多组病历结果的证实STI571（imatinib，Gleevec/Glivec，格列卫）STI571（imatinib，Gleevec/Glivec，格列卫）是一种特异性的酪氨酶激酶抑制剂，该药的问世代表了最近几年来CML治疗领域的重大进展。STI571为ATP竞争性抑制剂，通过竞争性与BCR/ABL蛋白上的ATP结合位点结合，阻断Ab1酪氨酸激酶及其下游分子的持续磷酸化，诱导CML细胞凋亡。STI-571除抑制P2

7、10BCR/ABL蛋白同时抑制P190BCR/ABL、V-ABL、C-ABL、C-Kit和血小板衍生生长因子受体（PDGF-R）。该药于1998年进入I期临床试验，2001年5月被FDA批准在美国上市。到目前为止，全世界接受STI571治疗的病例已超过60000。STI571的疗效和副作用I期研究结果显示STI571最低有效剂量为300mg/d，最大用量为1000mg/d，目前尚未确定STI571的最大耐受剂量。半衰期为13～16小时。常见副作用为恶心、皮疹、肌肉痉挛