内皮抑素与角膜新生血管相关研究进展

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1、【摘要】内皮抑素是0前已知最强的内源性血管生成抑制因子，它对以肿瘤血管为代表的活跃增殖的血管内皮细胞有强烈的选择性抑制作用，且无毒性、无耐药性，角膜新生血管形成与肿瘤新生血管类似，内皮抑素已成为治疗角膜新生血管性眼病的一种潜力药物。该文将结合内皮抑素的结构特点，围绕其抑制新生血管生成的作用机制，着重对其可能用于角膜新生血管发生及治疗方面的相关研究进展作一综述。【关键词】内皮抑素角膜新生血管作用机制角膜新生血管(cornealneovascularization,CNV)是许多角膜病变共有的病理过程，既严重影响视力，也是导致角膜移植排斥

2、反应的首位高危因素［1］。CNV对感染清除，伤口愈合，抑制角膜溶解等有一定作用，但它能破坏角膜正常微环境，从而破坏眼前节生理免疫赦免状态；新生血管结构较脆弱，易渗透，常因出血渗出及继发纤维化等导致失明，是目前最常见的致盲原因之一［2］。内皮抑素(endostatin,ES)是目前已知最强的内源性血管形成抑制因子［3］，它对以肿瘤血管为代表的活跃增殖的血管内皮细胞有强烈的选择性抑制作用，且无毒性、无耐药性，这些特点预示着其在CNV相关性眼病治疗中具有的巨大潜力，本文就近年来关于内皮抑素及其在CNV发生，治疗中的研究作一综述。1.ES的发

3、现及其基本结构1997年，0’ReNly[4]等从小鼠血管内皮细胞瘤(E0MA)的培养液中分离出一种可以抑制内皮细胞增生的新型蛋白质，其对小牛毛细血管内皮细胞(BCE)增生和鸡胚绒毛膜尿囊膜(CAM)血管生成呈剂量依赖型抑制作用，其抑制血管内皮细胞增殖能力是已发现的血管抑素(angiostatin)的数倍，具亲肝素特性，命名为内皮抑素。氨基酸序列分析表明，该物质为胶原xvnic端非胶原区(NC1)内的184个氨基酸片段，相对分子质量约为20kD,是胶原XW的蛋白降解产物。ES的结构表面有一个碱性区域，为硫酸肝素结合位点。许多促血管生长

4、因子(如bFGF)传递信号都是通过与该位点竞争性作用而抑制此类促血管生长因子的作用〔5)。此外，ES晶体结构中还有锌离子结合位点，早期的观点认为，锌离子与ES的生物活性密切相关，锌离子结合位点的突变可明显降低ES的抗血管生成活性，从而不能使Lewis肺癌萎缩。但关于锌离子结合位点的作用，目前仍存在很多争议，Yarnapchi［6］等的研究认为，ES的抗血管生成作用并不依赖于锌离子结合位点。Hohenester［7傳的研究表明，结合锌离子可能仅在维持ES的立体结构中有重要作用，而与生物活性无关。Zhou等［8］认为两对二硫键形成的嵌套式

5、结构是维持ES结构稳定及完成生物学活性的结构基础。1.ES的分布及生物学功能内皮抑素由胶原XVID降解产生，完整的胶原XW是构成血管基底膜的重要成分，肝脏中肝细胞是其主要来源［9hSacaki等［10］用对内皮抑素高亲合力的多克隆抗体进行的免疫组化实验表明，特别强的染色发生在发育的胚胎中的皮肤、大脑、血管基底膜，肾、肺的基底膜和肺的包膜，而在成体组织基底膜、肝细胞、肾基质显示了比较强的染色。Mi0Sge［ll］发现内皮抑素是管壁弹性纤维的一种组分，从动脉的管壁中能抽提得到大量内皮抑素。这些研究提示，ES在体内分布广泛，且其相关功能是与

6、机体的血管组织密切联系的。在眼部，胶原蛋白XVIII存在于角膜上皮、内皮、晶状体囊膜、葡萄膜及视网膜［12］。角膜伤口愈合过程中可检测到ES的产生［13］，Lin［14］等报道内皮抑素在正常人角膜组织中表达，参与维持正常角膜无血管状态。近年来研究证实，ES可能主要通过以下几种机制发挥其抑制内皮细胞增生抗血管生成的生物学功能。第一，直接抑制内皮细胞增生，Reis［15］等证实，利用酵母细胞表达产生的小鼠内皮抑素可以抑制bFGF诱导的小牛肺动脉内皮细胞(C-PAE)增生，且抑制程度随剂量的递增而加强;第二，可直接促进内皮细胞凋亡，研究发现

7、，用ES处理内皮细胞，能激活细胞内酪氨酸蛋白激酶途径，使PKB通路受阻，这样胞内抗凋亡蛋白Bcl-2和Bcl-XL,表达减少，而促凋亡蛋0Bax表达水平不变，最终通过活化caspase-8通路，引起凋亡的发生［16］;第三，可发挥抑制内皮细胞及巨噬细胞迁移的作用，抑制新生血管的生成［17］;第四，对细胞周期的影响，Hanai的试验表明，细胞周期素Dl(cyclinD1)和?范-catenin是ES作用的靶点,ES在过表达?范-catenin的内皮细胞中下调cyclinD1的启动子，并抑制其活性［18］,Dixelius［19］试验S示

8、ES能减少内皮细胞在S期的比例，并在生长被抑制的内皮细胞中促进管腔的形成；此外，还对相关基因有影响，ES能下调处于生长的内皮细胞的许多基因或其产物，包括即早基因(c-fos、c-myc和max)、细胞周期相关基因cdc2