非甾体抗炎药物的临床应用200811726

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1、非甾体抗炎药物的临床应用上海中医药大学附属龙华医院顾希钧2008.7.261美国有1700万人在使用NSAIDs作为日常用药，每年开出7300万张这类药物的处方。在英国每年开出2300万张处方，其中有1200万张是用于60岁以上的患者；在英国、澳大利亚，有20%的住院病人在使用NSAIDs，还有3000万人每天都在使用NSAIDS，其中60岁以上者大概占40%。综合来看，全球有5亿人在使用NSAIDs。在我国药品生产中仅次于抗感染药物非甾体抗炎药物使用非常普遍2非甾体抗炎药物概述1.NSAID的发展2.NSAID

2、的分类3.NSAID的临床应用4.NSAID的作用机理5.NSAID的安全性3一NSAID发展史41838年1860年1899年1958年1996年柳树皮中提取Salicyliacid合成水杨酸合成乙酰水杨酸NSAID已有100余种；合成第一个非水杨酸类NSAID，保泰松选择性COX-2抑制剂一NSAID发展史5二NSAID的分类6NSAID的化学分类依托考昔7NSAID的选择性分类特异性COX-1抑制剂：eg.Aspirin非选择性NSAID：eg.芬必得，扶他林选择性COX-2抑制剂：eg.美洛昔康特异性CO

3、X-2抑制剂:eg.Celecoxib（西乐葆）,Rofecoxib（万络）Etoricoxib（安康信）8NSAID选择性分类依据酶学或生化指标试管内纯化或重组酶测试其生化活性：IC50生物和药理指标健康人群和病人的体外全血分析临床指标疗效与毒性9NSAID的分类特异性COX-1抑制剂：定义：临床观察不到COX-2抑制效果的药物目前，仅有小剂量阿斯匹林列入此类非选择性NSAID：定义：在生物或临床指标中都不能显示对COX-1和COX-2抑制程度的差异传统NSAID，如双氯芬酸，布洛芬等10NSAID的分类选择性

4、COX-2抑制剂：定义：在抗炎镇痛浓度抑制COX-2，不抑制COX-1，然而在高浓度时也可能抑制COX-1此类药物通常有2-100倍的COX-2选择性此类药物必须有临床指标支持，如美洛昔康；若仅有实验室指标，则依然被列为非选择性NSAID，如尼美舒利等。11NSAID的分类特异性COX-2抑制剂：定义：在最大治疗剂量下仍未见抑制COX-1的临床表现通常此类药物试管内对重组酶COX-2的抑制超过对COX-1的抑制100倍以上Celecoxib(pflzer)Rofecoxib(MSD)Etoricoxib（MSD）

5、12三NSAID的临床应用13急性和慢性炎性关节炎急性痛风性关节炎(GA)强直性脊柱炎运动损伤癌性疼痛，阶梯治疗方案中第一阶梯拔牙，骨科手术后，镇痛痛经解热预防血栓抑制肠道肿瘤*NSAIDs的适应证14四NSAID作用机理1982年诺贝尔医学奖获得者英国药理学家JohnR.Vane15COX家族16COX环氧化酶花生四烯酸COX概念(1971)--SirJohnVane前列腺素G2POX过氧化物酶NSAID非甾体类抗炎镇痛药PGH2PGE2前列腺素E2TXA2血栓形成血管收缩剂PGI前列环素I花生四烯酸血栓素A2

6、前列环素前列腺素E2(血小板)(胃肠粘膜)(肾)炎性前列腺素促发炎症非甾体类药物副作用抗炎镇痛作用生理保护功能内毒素,细胞因子,有丝分裂原抑制抑制激活COX概念(1995)COX-1COX-2COX-2:从实验室到临床实践199019921994199619982000发现COX-2异构体完善COX-2理论美洛昔康全球上市塞来昔布罗非昔布全球上市1971SirJohnVane发现COX理论2008.4.2/Etoricoxib（依托考昔）19NSAIDs的药理作用一、基础作用1.解热:NSAIDs抑制PG合成酶,

7、使丘脑体温调节中枢PG合成减少,从而使发热病人体温下降至正常₀2.镇痛:NSAIDs抑制PG合成,从而产生镇痛作用₀3.抗炎:PG是参与炎症反应的活性物,与缓激肽、组胺等致炎物质有协同作用₀NSAIDs抑制炎症反应时PG的合成,从而缓解炎症₀20NSAIDs的药理作用二、新近研究发现的作用1.NSAIDs有抗肿瘤作用经动物实验和流行病学调查发现，COX-2表达于人肠癌，85%的人直结肠癌组织COX-2表达增加2～50倍，而COX-1的水平无变化。经NSAIDs治疗后可见瘤块消失。推测其机理与药物抑制COX-2并使

8、细胞出现程序死亡有关。21NSAIDs的药理作用二、新近研究发现的作用1.NSAIDs有抗肿瘤作用有报道，服阿司匹林超过10年者，发生结肠癌的相对危险性可减少40～50%，胃癌发生率也可减少。通过对动物和人的观察发现，随着NSAIDs的应用，肿瘤的多重性减少50～80%。在鼠肠癌，COX-2表达增加，且细胞程序死亡受抑制。经舒林酸处理后以上变化逆转。22NSAIDs的药理