非甾体抗炎药应用进展.pptx

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1、非甾体抗炎药研究进展nonsteroidanti-inflammatorydrugs,NSAIDs引言NSAIDs（非甾体类抗炎药）的发展、适应症和副作用环氧化酶生理病理作用研究的新进展临床试验总结常用NSAIDs的评价NSAIDs的药理作用解热镇痛抗炎NSAIDs的适应证各种非感染性急慢性关节炎非关节风湿病癌性疼痛牙痛痛经胆、肾绞痛运动性损伤术后疼痛发热NSAIDs的发展古希腊、罗马用柳树皮叶等1860合成水杨酸1899阿司匹林1950s保泰松1960s消炎痛1970s布洛芬、双氯芬酸、萘普生、炎痛喜康198

2、0s舒林酸、阿西美幸1990s萘丁美酮、美洛昔康、尼美舒利、特异性COX-2抑制剂NSAIDs的副作用上消化道反应肝脏毒性肾脏损害血液系统损害过敏性反应神经系统损害其它NSAIDs作用机理的研究还氧化酶理论的提出1971年，JonVane环氧化酶（Cyclooxygenase,COX）理论还氧化酶同功酶的发现20世纪90年代初Xieetal.,ProcNatlAcadSci1991Kujubuetal.,JBiolChem1991O‘Banionetal.,JBiolChem1991COX-1生理性酶看家酶

3、COX-2病理性酶诱导酶COX理论的新认识20世纪90年代末本世纪初不能将COX-1和COX-2的生理和病理作用绝对分离花生四烯酸代谢感染或理化因素细胞膜花生四烯酸磷酯酶A2皮质激素脂氧合酶白三烯(LTs)白细胞血小板羟基二十碳四烯酸环氧化酶NSAIDs内过氧化物合酶（PGG2PGH2）前列环素(PGI2)前列腺素(PGE1,PGE2)血栓素A2(TXA2)环氧合酶的生理病理功能COX-1生成COX-2产生花生四烯酸内毒素细胞因子分裂素激活糖皮质激素NSAIDs抑制炎症部位－巨噬细胞－滑膜细胞－内皮细胞－软骨细

4、胞－肠癌细胞炎症反应生理作用胃黏膜小肠肾脏血小板COX概念(1995)花生四烯酸血栓素A2前列环素前列腺素E2(血小板)(胃肠粘膜)(肾)炎性前列腺素促发炎症非甾体类药物副作用抗炎镇痛作用生理保护功能内毒素,细胞因子,有丝分裂原抑制抑制激活COX-1COX-2COX同功酶理论的临床价值解释了NSAIDs抗炎的机制及其副作用的机制全面评价了既往NSAIDs根据对COX-1和COX-2抑制程度的不同（COX-1/COX-2）将NSAIDs分为：COX-1特异性抑制剂（SCOX-1I）COX非特异性抑制剂（NSCOX

5、I）COX-2倾向性抑制剂（PCOX-2I）特异性COX-2抑制剂（SCOX-2I）研究新型NSAIDs药物的设想SCOX-2I：CelecoxibRofecoxib等昔布类药物的诞生COX同功酶的新认识COX-1参与炎症COX－1和COX－2同时存在于类风湿性关节炎患者的滑膜组织及体外培养的类风湿滑膜细胞（巨噬、纤维母、内皮及单核）COX同功酶的新认识COX-2具有生理作用COX-2具有促进组织修复作用鼠急性胃黏膜损伤有高表达的COX－2ｍRNA特异性COX-2抑制剂延迟溃疡愈合人与动物肾生来表达COX-1和

6、-２新生鼠的肾单位和膀胱有高水平COX-2并参与肾发育COX－2表达增加梗塞心肌的内皮和肌细胞扩张心肌病纤维化的心肌细胞内皮细胞中防护血管损伤保护心肌敲出COX－2的鼠发生心肌纤维化特发肺纤维化患者不表达COX－2（致纤维化）CroffordLJ.ArthRheum2000,43:4-13病理的炎症疼痛发热异常调节的增殖组织修复生理的生殖肾功能其他发育肾内环境稳定保护胃黏膜调节血小板巨噬细胞分化COX－2COX－1更新的COX概念胃粘膜损伤愈合肾功能的修复COX-1COX-2发炎疼痛发热胃粘膜保护肾功能血小板功

7、能调节血流前列腺素PGE2,PGI2,TXA2前列腺素PGE2,PGI2,TXA2发炎?T细胞发育骨小梁形成最初的COX概念修正后的COX概念新型NSAIDs临床研究现状特异性/倾向性COX-2抑制剂（SCOX-2I/PCOX-2I）的疗效并不优于传统NSAIDsSCOX-2I/PCOX-2I的严重胃肠道副作用明显低于传统NSAIDsSCOX-2I总的副作用发生率与传统NSAIDs无明显差别SCOX-2I的严重心脑血管副作用发生率高于传统NSAIDsRA临床改善率(双盲)**(%)**ACR20%∆与celeb

8、rex100mg2/日，p<0.05*与安比，p<0.0542*∆35*2/日500mg萘普生36*38*2/日400mgcelebrex38*∆44*2/日200mgcelebrex3041*2/日100mgcelebrex2429安慰剂研究７研究６RA患者(12周)内窥镜胃肠道溃疡发生率(％)celecoxib100mg2/日6.0200mg2/日4.0萘普生500mg2/日26