药物性肝损害小讲课

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1、药物性肝损害——机制、诊断和防治湖北省中山医院余世敏2017.1111一片思诺斯导致ALT升高超过1000U干扰素诱发重度慢性肝炎一起由“乌发丸”引发的医疗纠纷“龙胆泄肝丸”中毒事件引发的思考12定义：药物性肝病损害（druginucedliverinjury,DILI），或称药物性肝损害，是指由于药物或／及其代谢产物引起的肝脏损害。可以发生在以往没有肝病史的健康者或原来就有严重疾病的病人，在使用某种药物后发生程度不同的肝脏损害。目前引起损的药物千余种，其表现与人类各种肝病的表现相同，可以表现为肝

2、细胞坏死、胆汁瘀积、细胞内微脂滴沉积或慢性肝炎、肝硬化等。本病发病率逐渐增高，占所有黄疸住院病人的2％，占暴发性肝功能衰竭中的10％～20％。131.中、草药没有毒性作用；2.有毒的药物才会损害肝脏；3.药物的毒性作用与药物使用剂量和时间呈正比；4.药物都是在肝脏里代谢解毒的；5.药物可以损害肝脏，但并不严重；6.药物的毒性作用是可以预测的；7.药物性肝损害一定出现在用药后不久；8.药物引起的毒副作用（ADR）是医疗事故。对药物性肝损害认识上存在的误区14内容一、药物性肝损害的流行病学二、肝脏如何处理化学

3、物质三、药物性肝损害的发生机制四、药物性肝炎的诊断五、药物性肝炎的预防六、药物性肝炎的处理七、甘草酸制剂的护肝作用15一、药物性肝损害的流行病学16据报道900多种药物和化学毒素以及越来越多的中草药可引起药物性肝病药物和毒素所致的暴发性肝衰竭占20-40%全球所有药物不良反应中，药物性肝病的总发生率达到3-9%LewisJH.Drug-inducedliverdisease.BestPracticeofMedicine.January2000.药物性肝病的发生率17每年14/100,000位居民发

4、生DILI其中12%需要住院，6%死亡发病率是每年上报DILI的16倍但仍然可能低于实际数量Hepatology2002;36:451-455.法国Sgro等19972000调查81301例居民18几种药物引起肝病的发生率发生率（1/100,000例病人)异烟肼、氯丙嗪、丹曲林200-2000雌激素10-25酮康唑5-50双氯芬酸、舒林酸、苯妥英钠、氯氟西林1-10阿莫西林/克拉维酸、呋喃妥因、特比萘酚、双氯西林0.5-3米诺环素0.1-1姚光弼,主编.临床肝脏病学.上海科学技术出版社,2004.3

5、,P514药物19药源性肝损国外报导药源性肝损害的发生率占所有药物反应病例的10～15%，仅次于皮肤粘膜损害和药物热110其它肝炎90％其它肝炎60％111一般人群中10％的肝炎为药物性肝损害老年人群中40％的肝炎为药物性肝损害50%死亡药物性25％美国15－25％的暴发性肝功能衰竭由药物不良反应引起，病死率高达50％112因素影响举例年龄>60岁易患，病情重儿童多见异烟肼、呋喃妥因、氟烷、曲格列酮、丙戊酸、水杨酸类性别女性多见男性多见氟烷、双氯芬酸、呋喃妥因、右丙氧芬阿莫西林/克拉维酸、对乙酰氨基

6、酚、硫唑嘌呤剂量血浓度与剂量有关部分与剂量有关增加肝脏纤维化某些草药抗癌药、哌克昔林、他克林、氧青霉素、丹曲林甲氨喋呤、维生素A遗传家族史与HLA明显有关线粒体缺陷、家族史氟烷、苯妥英钠、磺胺类阿莫西林/克拉维酸丙戊酸其他反应交叉过敏反应异氟烷、氟烷、恩氟烷、红霉素、布洛芬药物性肝病的易患因素(1)113因素影响举例酗酒肝毒性阈值降低，发生率增加，预后差对乙酰氨基酚、异烟肼、甲氨喋呤肥胖增加发生率氟烷、曲格列酮、他莫昔芬、甲氨喋呤饥饿增加发生率对乙酰氨基酚肝脏病增加肝损伤海恩酮、培美林、抗结核药、布洛芬糖

7、尿病增加肝纤维化甲氨喋呤HIV/艾滋病过敏反应增加磺胺药肾功能减退增加肝毒性、纤维化四环素、甲氨喋呤合并用药异烟肼、磺胺对乙酰氨基酚肝移植增加血管毒性硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤、白消安药物性肝病的易患因素(2)114二、肝脏如何处理化学物质115肝脏通过两相酶系对药物或化学物质进行“处理”116I相反应药物被转化为极性（亲水性）代谢产物，通过结合或暴露下列基团：-OH、-SH、-NH2、-COOH代谢产物通常无活性可能极化完全，利于从胆汁、尿液排出体外II相反应进一步结合内源性化合物，形成具有更强水溶性的代谢物结

8、合物有葡萄糖醛酸、硫酸、醋酸、氨基酸药物的代谢转化117CYP450分为可溶性和膜性，后者包括“微粒体氧化酶”和“线粒体氧化酶”，“线粒体氧化酶”仅代谢内源性化学物质参与药物代谢的重要的P450有：CPY1A2、CPY2、CPY3A对P450而言，药物是一种底物，催化代谢过程中除产生代谢产物外，尚有氧自由基、亲电子物质、自身抗体等P450催化的主要反应有：烷基的羟基化，烷基的环氧化，羟基的氧化，氨、氧、硫部位上的脱烷基