耳聋遗传研究和出生缺陷预防新进展.pdf

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1、耳聋出生缺陷预防新进展中国人民解放军总医院耳鼻咽喉头颈外科聋病分子诊断中心袁永一背景2美妙的声音是由敏感的耳朵聆听到的……,无法恢复严重致残潜在危险重度耳聋患者却注定永远要与有声世界隔绝中国重度耳聋防治现状3内科治疗无效视力言语17%7%生物治疗尚无突破听力国家人工耳蜗抢救性项目肢体28%30%智力精神4亿/年，仅康复4千人8%10%相对整个聋人群体，杯水车薪中国人群各类残疾比例我国重度耳聋人群2780万7岁以下的聋哑儿童高达80万，能否防控？每年新增聋儿3万余人第二次全国残疾人抽样调查，200610年前：预防重度耳聋无先例可循4遗传性重度耳聋防控面临三

2、大难题耳聋预防的总体思路5研耳聋分子致病机制研发诊断究流行病学研究技术和产品应制定耳聋建立人群筛查干预用基因诊断规范及预防策略体系目标规模化预防重度耳聋的发生耳聋出生缺陷预防发展史6卫计委行业基金资助推广分子流行病学调查明确致病基因，临床转化北京多地政府提出耳聋三发文纳入新生胚胎植入前诊断产前诊断级预防策略儿筛查项目成功实施2003200520062008200920102012201420152016……研发首个遗传性耳聋基因检测孕早期遗传性耳聋试完成耳聋基因160万人次试剂盒并获得CFDA认证，普遍筛查剂盒升级扩展发现高危家庭70,560个药物性聋易感性筛查预

3、防药物性耳聋38,400人聋人群体婚育指导北京多地政府发文纳入高危人群筛查项目9个位点试剂盒线粒体试剂盒15个位点试剂盒使我国成为第一个前瞻性预防耳聋出生缺陷的国家7全国聋病分子流行病学调查7（单位：例）16，456地域广：31个省市民族多：21个民族世界最大规模的耳聋分子流行病学调查数量大：16,456例历时长：13年行程远：30余万公里8分子流行病学调查获得基因谱和突变谱信息821.60%确定中国第一位致聋基因GJB219.43%确定中国第二位致聋基因SLC26A4未检出突变52.13%4.40%明确线粒体DNA突变是药物性聋的遗传病因16,456例

4、耳聋病例0.98%绘制最常见综合征聋--Waardenburg综合征的基因突变谱分子病因构成1.46%在190例耳聋大家系中发现MYO7A等22个少见致聋基因突变NGS技术可以保证耳聋基因筛查项目覆盖所有已知耳聋基因明确中国GJB2突变频谱信息9迄今共发现57种致病性突变235delC、c.299_300delAT和c.176_191del16三个突变携带频率最高，占所有致病突变位点频率的80.11%，是中国遗传性耳聋高发的最重要遗传因素。7630例临床散发病例GJB2基因主要突变谱确定中国第二位致聋基因SLC26A410导致最常见内耳畸形——大前庭水管（E

5、VA）累计发现206种致病突变c.919-2A>G是携带频率最高的突变热点（46.97%），c.2168A>G为另一重要热点突变（9.78%），仅检测两者即可检出56.75%EVAS患者，并为其38%患者明确诊断。7630例临床散发病例SLC26A4基因主要突变谱11SLC26A4与大前庭水管（EVA)关系11解放军总医院聋病分子诊断中心的数据：•先行发现SLC26A4双等位基因突变的患者，后期颞骨CT均证实为EVAS•正常人群和患者正常听力父母未发现SLC26A4双等位基因突变•1668例大前庭水管患者中发现89.1%患者携带双突变，6.4%检出一个突变，4

6、.5%的患者未检出突变。流行病学和临床基因诊断数据表明：SLC26A4突变是大前庭水管综合征的根本性致病因子11582，女，10个月，出生时听力筛查未通过，为明确诊断及治疗就诊。无耳聋家族史。遗传咨询要点：2168A>G/-ivs7-2A>G/-1.先证者明确病因，为EVAS患者，SLC26A4相关耳聋，可行人工耳蜗植入；ivs7-2A>G/2168A>G2.父母再生育耳聋后代的风险25%，可行PGD或产前诊断；3.先证者本人配偶需行耳聋基因检测；4.父母的亲属携带此突变可能性较大，建议婚育前行耳聋基因检测。明确药物性耳聋的分子流行病学特征144.4%中国聋人携带

7、线粒体DNA突变1患者:10敏感个体推算敏感个体药物性耳聋突变携带率2.58‰×13亿中国药物性耳聋高发病因：线粒体DNA突变335.4万人特征：一针致聋可预防人群巨大线粒体遗传：再发风险高鉴定耳聋甲发育不全综合征致病基因ATP6V1B2显性遗传耳聋-甲发育不全综合征（DDOD)罕见，国际上共报道10例通过外显子组测序在3个DDOD家系鉴定了致病基因ATP6V1B2,体外细胞研究证实ATP6V1B2p.Arg506X为一显性单倍剂量不足突变，可引起溶酶体降解功能不全通过耳蜗Knockdown小鼠模型证实了ATP6V1B2与听觉密切相关提出并证实了ATP6V1

8、B2异常导