生物技术在帕金森病中的应用

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1、1、生物技木在帕金森病诊断和治疗中的应用近年来随着人U老龄化的发展，帕金森摘的发病率也呈上升趋势。帕金森柄的主要是黑质多巴胺能神经元的进行性变性死亡、残存神经元DA合成能力降低，导致纹状体DA神经递质的不足，从而对锥体外系的运动调节功能失调。目前普遍认为PD是有多种因素导致的，在遗传、环境及衰老等多因素的相互作川下，通过线粒体功能衰竭、氧化应激、免疫异常、细胞调亡、钙超载等机制，致黑质多巴胺能神经元大量变性丢失而发病。生物技术在帕金森病中的诊断线粒体功能衰竭：n前认为线粒体功能缺陷的原因与线粒体基因组的异

2、常相关。多个实验己证实PD患者屮线粒体DNA（mitochondrialDNA,mtDNA）突变明显JGJ十IF.常人，证实mtDNA损伤是S合体工功能缺陷的关键因素，参与编码complex工葙因的多态性与PD的易感性冇关。所以可以利用生物技术将PD患者的线粒体与线粒体缺失的正常细胞融合，检测complex工活性。若活性下降很大，则说叨是PD患者。氧化价激：H前多数研究荞认为氧化应激足黑质多巴胺能祌经元选择性损伤的关键因素，黑质DA能祌经元的生理生化特点，极易处于氧化应激状态。过氧化氢酶和GSH-pX都足

3、自山难的冇效淸除剂，可以灭活自由难使细胞免受氧化损伤。PD病人的黑质中过铽化氢酶和GSH-Px含景轻度减少。所以可以利用生物技术方法检测病人黑质屮过氣化氢酶和GSH-Fx的含量。免疫异常：在PD患者脑屮，小胶质细胞异常激活，主要分布于死亡的DA能祌经元周围。小胶质细胞的激活可促进反应性氣化物（H2O2，O'NO’等）和毒性细胞因•了‘CrNF-a、IL-1P、IL-6、IFN-y等）的释放，引起氧化应激和线粒体功能障碍，加重祌经元的损伤。小胶质细胞的激活还可使金屈拣质蛋白酶的表达妞著增加，降解细胞外:ff

4、i质成分，对神经膜的结构和功能造成破坏。所以对以利川生物技术手段检测反应性氣化物、毒性细胞因了和金属ffi质缶0酶的含量是否超标。细胞凋亡：细胞凋亡足多巴胺祌经元选择性和进行性丢失的主要形式。以往的研究己证实线粒体机制诱发的凋亡在PD中的作用，即氧化应激可诱导前凋亡蛋白Bax的表达并转位至.线粒体外膜，线粒体膜通透性增高，释放岀凋亡诱导因子（A工F）和细胞色素C。AIF可独立作用于核染色质，引起DNA降解和染色质凝缩。释放至胞质的细胞色素C则与其他蛋白共同作川激活caspase缶白酶级联反应，水解一系列底

5、物，引起细胞凋亡。最近的研究表明过度的内质网/、V激诱发的细胞凋亡，作为一种新的凋亡信号转导通路与许多神经变性疾痫包括帕金森病相关。所以可以利用生物技木手段检测凋亡诱导因了•和细胞色素C含S足否超标，同时检测染色质是否凝缩。钙超载：钙的耗竭等因素可诱发内质网应激反应，启动相关机制维持细胞稳态。侃过度的反应诱发了特异性的凋亡途径，使caspase-12裂解活化，激活下游效应分子，介导凋亡。内质网J、V激也可促发细胞色素C的释放，与线粒体凋亡阆存在协同作用。所以可以利用生物技术手段检测caspase-12以及

6、细胞色素C含景足否超标。生物技术在帕金森病中的治疗对于细胞凋亡因素，显示过量表达Bcl-2的小鼠对MPTP诱导的祌经毒性是有抵抗性的。在儿个相似的研究屮，也证明caspase-1的抑制、bax缺陷和p53敲除的小鼠都奋对MPTP一诱导的神经毒性杏抵抗力。所以可以利用生物技术手段提《Bcl-2基因的表达，降低Bax难因表达，发挥祌经保护作用。抗凋亡治疗是一种冇效的方法，对PD和HD的动物模型研究表明抗凋亡治疗可减少细胞死亡。该方法的优点是可以不受PD或HD屮发生神经退行性变的原因的限制。神经营养因子作为祌经

7、保护剂的作川机制主要足抗细胞毒性损伤。营养因子可抗祌经兴奋性毒性损伤和抗氣化极激，并能改善线粒体的功能。它们能够上调钙阻抑蛋白、抗氣化酶和抗凋亡倌号。神经靑性损伤过程往往会继发细胞内钙离子水〒升高进而引起线粒体功能障碍，A由基大量产生、凋亡过程激活和许多破坏性蛋白酶与脂酶的活化。神经营养因子通过作用于细胞A钙超载蛋白，可以提M细胞对钙内流的耐受进而提M细胞的存活。所以我们可以从动物身上找到调控祌经背养因了的葙因利用生物技术手段进行克隆然后转接到PD患者体内进行表达用来治疗帕金森病，这将ft有很大应用前景。

8、2、生物技术在凋亡细胞机制中的应用细胞在一定的生理或痫理条件下，遵循f=l旮的程序，结柬其生命的生理性死亡，是受基因严格调控的细胞B杀现象。凋亡过程屮，细胞骨架蛋白分解一细胞和细胞器浓缩而不裂解一染色体DNA断裂和形成凋亡小体一细胞内含物不外泄，不引起炎症反应。最后凋亡小体被巨噬细胞识别和吞噬。哺乳动物的细胞凋是由Bcl-2家族蛋闩、调节蛋白Apaf-1（凋激酶激活冈子丨）caspase家族调控的。Bcl-2家族包拈两类成员，