糖化终末受体基因

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1、糖化终末受体基因前言糖尿病已经成为全球最主要慢性非传染性流行性疾病，2008年我国流行病学调查结果显示我国20岁以上成人的糖尿病患病率高达9.7%[1],我国已进入了糖尿病发病快速增长期，每天约有16000人成为糖尿病患者，约有3000人死于糖尿病引起的各种并发症[2]，糖尿病成为重大公共卫生负担。糖尿病患者致死致残的主要原因是糖尿病慢性并发症，包括大血管和微血管并发症，其中大血管病变占糖尿病死亡患者的60%-70%[3]。动脉粥样硬化是糖尿病血管并发症共同的病理生理改变，对糖尿病动脉硬化的认识和早期干预是减少糖尿病血管并发症以及

2、减少死亡率的最有效手段。糖尿病有多种机制会诱发和加剧动脉硬化，其中晚期糖基化终末产物(AGEs)和晚期糖基化终末产物受体（RAGE）相互作用在动脉硬化的发生发展中起重要作用。AGEs是一组在高糖环境中体内蛋白质的氨基与糖的醛基之间发生的非酶性糖基化反应的终产物的总称。近年来大量研究已经证实AGEs-RAGE系统是参与糖尿病动脉硬化的重要原因[4]。一方面，AGEs可以在糖尿病患者主动脉和心肌血管上沉积导致组织弹性下降、血管壁增厚、管腔狭窄、动脉粥样硬化；AGEs还参与氧化低密度脂蛋白的产生，导致冠状动脉粥样硬化的发生发展[5]。更

3、重要的另一方面是，AGEs可以和细胞表面受体RAGE结合，激活和上调RAGE表达，导致细胞内一系列的信号系统激活，由此导致许多损坏血管功能的病理生理改变。比如，增加细胞内核转录因子кB（NF-кB）表达，促进前炎症反应[6]；使一氧化氮(N0)失活导致内皮细胞功能损伤引起血管舒张缺陷[3]；诱导多种氧自由基以及细胞因子如促凝血因子、内皮素1、血管细胞粘附分子1(VCAM-1)、白介素6(IL-6)、单核细胞趋化蛋白1(MCP-1)、肿瘤坏死因子a(TNF-a)、血管内皮生长因子(VEGF)、转化生长因子p(TGF-p)和胰岛素样生

4、长因子1(IGF-1)等的产生[7]，从而引起血管内皮损伤、血流动力学和血液流变学异常、细胞基质异常增生以及新生血管形成等一系列病理变化，最终导致动脉粥样硬化。动物动脉硬化模型中同样证实了RAGE在动脉硬化发生发展中的重要作用，HidenoriK等[8]研究RAGE敲除的糖尿病动脉硬化模型小鼠时发现,其新生血管生成的能力与非糖尿病小鼠无明显差别，而RAGE未敲除的糖尿病动脉硬化小鼠高表达RAGE,生成新血管的能力严重损害，并且显示与RAGE介导的细胞增殖下降和细胞凋亡有关,这说明RAGE敲除小鼠动脉硬化程度轻。HarjaE等[9]

5、研究报道将载脂蛋白E(ApoE)敲除的动脉硬化小鼠喂养至24周，RAGE比6周时的基础水平增长6倍，导致了促炎症介质如VCAM-1、MCP-1、CD-40、IL-10、MAP激酶（MAPK）以及MMP-2的表达增加，加速了动脉硬化的过程；而在ApoE和RAGE双重敲除(RAGE-/-,ApoE-/-)的小鼠，以上的促炎症介质表达显著降低。在临床上也发现,糖尿病患者动脉粥样斑块区域的巨噬细胞中高表达RAGE以及环氧酶-2、基质金属蛋白酶等炎症标志物[10]。这些研究均证实了AGEs-RAGE系统在糖尿病动脉硬化的发生和发展中发挥着重

6、要作用。RAGE属于免疫球蛋白超家族多配体受体，在成熟的动物及人体多个组织器官中RAGE呈低水平表达（肺脏除外）。当机体处于病理状态如糖尿病、炎症等时，受损细胞中RAGE表达急剧增加[11]。细胞膜上RAGE分为胞外域、跨膜域和胞内域，胞外域包含3个免疫球蛋白样区域(1个V型区和2个C型区)，V型区是与特异的配体相结合位置，胞内域在信号传导中至关重要[12]。RAGE基因定位于染色体6p21.3，共含11个外显子和10个内含子。迄今为止，研究证实RAGE基因有30多个基因多态性位点[13]，其中在RAGE基因启动子和外显子的多态性

7、影响RAGE蛋白的表达和功能，可能与糖尿病并发症有关[14]。研究最多的是位于启动子区的-429T/C、-374T/A和3号外显子的Gly82Ser，这些位点或影响RAGE基因的表达或影响RAGE蛋白的功能。针对这些基因多态性与2型糖尿病血管并发症的研究结果不一，与糖尿病动脉粥样硬化关系研究较少。本研究旨在探讨中国人群中RAGE基因-429T/C、-374T/A多态与2型糖尿病动脉硬化的关系。RAGE基因多态性与糖尿病慢性并发症包括动脉硬化相关，基因多态性通过什么途径影响糖尿病血管病变呢？RAGE基因原始翻译产物含有383个氨基酸

8、残基，其中包括22个氨基酸残基为信号肽。RAGE目前发现有三种剪接变体：已知的全长膜结合型、截去N端膜结合型和截去C端可溶型。不同细胞RAGE剪接变体表达比例不同，在内皮细胞截去C端型>全长型=截去N端型，而周围细胞中全长型>截去N端型