缓控释制剂的开发

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1、林巧平缓控释给药系统处方开发Formulationdevelopmentoforalextended-releasedrugdeliverysystem口服缓控释制剂简介缓控释制剂的概念缓释：一级速率，非恒速释放。按释药速率的差异分控释：以零级或接近零级释放。按释药部位分：胃溶型和肠溶型。口服缓控释制剂简介定速释放给药：骨架、膜控、离子交换树脂、渗透泵、固体分散体定位释放给药：胃内滞留、结肠定位、靶向给药；定时释放给药：药物根据人体生物节律变化特点，针对疾病易发病的时间而释放。口服缓控释制剂的释药类型口服缓控释制剂简介口服缓控释释放曲线口服缓控释制剂简介一、片剂1.骨架片：亲水凝胶骨架片、溶蚀

2、型骨架片（蜡质）、不溶性骨架片、生物粘附片、多层片、结肠定位片等。2.膜控片：肠溶片、微孔膜片。3.渗透泵片：添加电解质或有机酸产生渗透压。4.胃内滞留片：主要是胃内漂浮片，处方内添加MgCO3、NaHCO3、高级醇或蜡增加浮力。5.多层片：速释+缓释或复方成分。二、胶囊剂主要指多颗粒制剂，分为膜控型、骨架型、膜控与骨架技术相结合。三、液体制剂缓释混悬剂、缓释乳剂、缓释凝胶剂。口服缓控释制剂的类型6CPU缓控释辅料骨架型阻滞材料包衣阻滞材料增稠剂水溶性高分子材料不溶性高分子材料肠溶性高分子材料溶蚀性骨架材料亲水凝胶骨架材料不溶性骨架材料脂肪、蜂蜡、巴西棕榈钠明胶、PVP、CMC、PVACAP、

3、EurdragitL、S、HPMCP、HPMCASEC、CA、EudragitNE30DEC、EVA、聚甲基丙烯酸酯MC、CMCNa、HPMC、PVP、Carbopol、Chitosan其它增塑剂、致孔剂口服缓控释制剂简介口服缓控释制剂简介-制备膜控型微丸的辅料稀释剂：乳糖（Lactose），使用时应注意，乳糖与含伯胺或仲胺的药物易发生Maillard缩合反应，因此以阿司匹林、茶碱、青霉素、苯巴比妥为原料的药物制剂应避免使用乳糖。蔗糖（Sucrose），与抗坏血酸产生配伍禁忌。糖尿病、肥胖症、高血压、冠心病、龋齿等患者不宜长期服用蔗糖。淀粉（Starch），玉米淀粉的平均粒径为17μm，小麦淀

4、粉的平均粒径为23μm。微晶纤维素（microcrystallinecellulose，MCC）与其他辅料相比，MCC微丸有更高的强度和硬度，而且释药速率较缓，不会出现塌崩现象，它是制丸工艺中较理想的辅料。丸芯常用辅料口服缓控释制剂简介-制备膜控型微丸的辅料成膜材料：醋酸纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂、硅酮弹性体、肠溶材料如虫胶、醋酸纤维素酞酸酯、羟丙甲纤维素酞酸酯等。增塑剂：水溶性增塑剂有甘油、丙二醇、聚乙二醇类；脂溶性增塑剂有柠檬酸三乙酯、苯二甲酸二甲酯、癸二酸二丁酯、甘油三醋酸酯、蓖麻油等。致孔剂：聚乙二醇类、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、盐类以及其他水溶性成膜材料如HPMC、HPC等。抗粘剂

5、：滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸镁等。其它：着色剂、稳定剂、表面活性剂如十二烷基硫酸钠、消泡剂如二甲基硅油。衣膜常用辅料口服缓控释制剂简介-骨架型多颗粒口服缓释制剂骨架型多颗粒缓释制剂是将药物与合适的骨架材料混合后通过挤出--滚圆等工艺制备的颗粒或小丸状制剂。根据颗粒组成结构及释药机制的不同，可分为骨架微丸和采用骨架技术与膜控技术相结合制备而成的骨架--膜控微丸两种类型。主要内容1234基于药物结构的处方设计与开发概述口服缓释制剂释放度研究案例分享总结与展望基于药物结构的处方设计与开发概述药物结构决定：药理活性物理化学性质水溶性脂溶性分配性晶型化学稳定性···药代动力学性质渗透性酶稳定性血浆蛋白结合

6、组织分布排泄···毒理学性质药理药效学性质缓释制剂处方设计开发的药物因素缓释制剂处方设计开发的药物因素溶解性与渗透性热力学溶解度动力学溶解度亲水性/亲酯性BCS分类转运机制：被动扩散与载体介导熔点固相特征：晶型、溶剂化物、无定形，粒径盐效应活性物质成盐类别易与水形成溶剂化物的离子成盐形成晶格能不同的盐形成pH值不同的盐释放环境（接收介质或消化道内容物）：金属离子、pH稳定性化学稳定性与辅料的相互作用原辅料活性基团：氨基与羰基，氨基与羧基辅料杂质含量与种类水解：酯类、酰胺类等氧化：醛类、醇类、酚类、糖类、生物碱类、不饱和脂肪酸等生物稳定性物理稳定性缓释制剂处方设计开发的药物因素缓释制剂处方设计开

7、发的药物因素缓释制剂处方设计开发的药物因素适宜制备缓释制剂的药物35个已上市缓释制剂活性成分BCS分类统计。结合生物药剂学分类系统及缓释制剂的释药特点，生物药剂学1类药物比较容易制备成缓释制剂，生物药剂学3类和4类药物不宜制备成缓释制剂.口服释药系统处方工艺开发流程处方前研究原料药特性的研究物理和化学性质生物药剂学特性辅料选择：相容性试验分析方法的建立辅料种类用量筛选工艺研究包装材料选择与相容性试