埃索美拉唑地合成

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1、埃索美拉唑的合成埃索美拉唑(esomeprazole，1)，化学名为(S)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基]-1H-苯并咪唑，是奥美拉唑的左旋异构体，为第一个上市的光学纯质子泵抑制剂，其钠盐可作为注射制剂，2003年在欧洲上市；镁盐则可用作口服制剂，2000年在欧洲上市。与奥美拉唑相比，本品具有强烈而持久的酸抑制作用，24h内胃液pH大于4的时间百分比为50％(奥美拉唑为34％)[1]，对胃黏膜也有一定保护作[2,3]，是目前治疗胃酸相关性疾病的首选药物。1不对称氧化法1.1以乙醛(2)为起

2、始原料1.1.12和多聚甲醛及氨气反应得3,5-二甲基吡啶(3)[4]，再经过氧化[5-7]、硝化[6-8]及甲氧基取代得到3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶-N-氧化物(6)[5,6]。6经氰基取代、酸化水解得3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶-2-羧酸(8)，8经氢化铝锂还原[7]、氯代后得到3,5-二甲基-4-甲氧基-2-氯甲基吡啶盐酸盐(10)[9-11]。10再与5-甲氧基-2-巯基-1H-苯并咪唑(11)缩合得到5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲硫基]-1H-苯并咪唑(12)[11]。12再经四异丙氧基钛

3、、(1R,2R)-1,2-二(2-溴苯基)-1,2-乙二醇和叔丁基过氧化氢进行不对称氧化得到1[12,13]；也可经四异丙氧基钛、D-酒石酸丙酰胺和异丙苯过氧化氢不对称氧化得到1[14]，ee值均大于99％。1.1.26与甲醇和过硫酸铵反应直接制得3,5-二甲基-4-甲氧基-2-羟甲基吡啶(9)[6]，9经甲磺酰化反应得甲磺酸(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-甲酯(17)，17与11缩合得到12[15]。再由“1.1”法制得1。1.1.33与甲基锂反应得到2,3,5-三甲基吡啶(13)[16,17]，13经间氯过氧苯甲(mCP

4、BA)或双氧水氧化[17-19]及硝化反应得到4-硝基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物(15)[16-21]，15经甲醇钠取代得到4-甲氧基-2，3，5-三甲基吡啶-N-氧化物(16)[19,22]，16经酰化后重排水解得到9[19,22]。再由“1.1.1”法制得1。1.1.415经乙酐酰化后重排得到3,5-二甲基-4-硝基-2-羟甲基吡啶(18)[23,24]，18经氯代后得3,5-二甲基-4-硝基-2-氯甲基吡啶盐酸盐(19)[24]，19经甲醇钠取代后与11缩合得到12[24-26]。再由“1.1.1”法制得1。1.2以2-

5、甲基乙酰乙酸乙酯(20)为原料1.2.120与液氨反应[10]，再与甲基丙二酸二乙酯环合得到2,3,5-三甲基-4,6-二羟基吡啶(22)[17,26]。22经氯代得到2,3,5-三甲基-4,6-二氯吡啶(23)，23经钯炭催化还原得到13[17,26]。再经“1.1.3”或“1.1.4”法制得1。或23经钯炭/硫酸催化氢化还原得2,3,5-三甲基-4-氯吡啶(24)[17,26]，24经甲醇钠取代得到2,3,5-三甲基-4-甲氧基吡啶(25)[17,26,27]，再经双氧水氧化得到16[17,26,27]，16经酰化后重排水解得到9[

6、17,22]。再由“1.1.1”法制得1。1.2.224经mCPBA或双氧水氧化得到2,3,5-三甲基-4-氯吡啶-N-氧化物(26)[17,27]。26经甲醇钠取代得到16[17,28]，再由“1.2.2”法制得1。或26经乙酐酰化后重排水解得到3,5-二甲基-4-氯-2-羟甲基吡啶(27)[17,27,28]，27经甲醇钠取代得9[29]。再由“1.1.1”或“1.2”法制得1。或27经氯代得到3,5-二甲基-4-氯-2-氯甲基吡啶(33)[28]，与11缩合[28]后再与甲醇钠发生取代反应得到12[7]。再由“1.1.1”法制得1

7、。1.3以1-羟基-2-甲基-1-戊烯-3-酮(28)为原料28与四氢吡咯缩合得到2-甲基-1-(1-吡咯烷基)-1-戊烯-3-酮(29)。29在草酰氯作用下环合，再经硼氢化钠还原、氨化得到3,5-二甲基-2-羟甲基-4-吡啶酮(32)。32经氯代得到33[30]，最后由“1.2.2”法制得1。2拆分法前法中制得的12经mCPBA氧化得到奥美拉唑(35)[6,31]。35经包结拆分法(拆分剂(S)-联二萘酚]得到1[32-34]，纯度93.9％[HPLC归一化法)，ee值100％；也可经模拟移动床色谱[固定相纤维素三苯基氨基甲酸酯-氨丙

8、基硅胶(1∶4)；流动相乙醇-二乙胺(100∶5)；检测波长254nm]拆分得到1[35]，纯度99.48％(HPLC归一化法)。参考文献：[1]杨丽,严宝霞.埃索美拉唑的药动学[J].中国新药杂志,200