肝细胞癌干细胞研究进展

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1、肝细胞癌干细胞研究进展【摘要】原发性肝细胞癌是我国最常见的恶性肿瘤之一。近年来，肝细胞癌的治疗水平虽有一定的提高，但总体疗效仍不明显。肝细胞癌发生的细胞学机制不十分清楚，近期对于肝细胞癌干细胞的研究成果有望对此进行合理解释。目前认为肝细胞癌可能不仅是一种基因病，而且是一种干细胞病。本文就肝细胞癌干细胞的来源、表面标记特征、研究现状及其尚需解决的难题进行综述，以期对肝细胞癌的发生机制提供理论依据。【关键词】癌，肝细胞·干细胞1　CSC的来源　　对于CSC的来源问题目前仍然存在许多争论，很多研究认为CSC是正常的组织干细胞突变形成，也有研究认为是成熟细胞发生基因突变、重新获得自我更新能力和分化

2、潜能后形成［1］。CSC由处于各种分化等级的细胞组成，其中只占很小比例的一类干细胞样细胞具有无限的增殖潜能和分化能力,被认为是肿瘤形成的起始细胞。这类干细胞样细胞性质与干细胞相似，拥有正常干细胞的多潜能性、自我更新以及分化成特定的成熟细胞等特性,能够增加自身细胞的数量并产生大量具有增殖能力的其他肿瘤细胞,因此在肿瘤的发生、恶化和转移中起重要作用，称为CSC［2-3］。　　近年来，许多学者认为肝细胞癌的发生可能是由干细胞分化不全、分化异常所致［4-5］，经过对成体干细胞的研究，人们发现肝细胞癌的发生与干细胞的关系密切［6-7］。按照“癌干细胞学说”推测肝细胞癌中也应该存在来源于干细胞的异常分

3、化和增生的CSC，提示CSC由正常的组织干细胞突变而来的可能性［8］。但也有研究得出相反的结果。Gournay等［9］用逆转录病毒介导的基因体内标记方法发现2-AAF诱导的大鼠癌变前位点可以由成熟肝细胞去分化形成。有研究表明出生后的正常肝细胞可以产生新的肝细胞，并且子代细胞不迁移；肝细胞受刺激后可以大量的扩增，当有足够的基因突变发生时，肝细胞和干细胞都可以转变为肝细胞癌细胞［10］。由此可见，成熟肝细胞和干细胞都有转化为CSC的可能。　　Ruch等［11］研究表明肝细胞表达的Cx32与干细胞的联系决定了肝细胞癌的形成。因为Cx32并不能形成肝特异性的通道，处于分化状态的干细胞表达的一种连接

4、蛋白将决定其是否与肝细胞建立联系。这种联系对干细胞继续分化和生长是必需的。然而，一旦这种联系出现问题，如癌基因激活，将有可能使干细胞向CSC方向发展。Muraca等［12］研究表明肝细胞癌起源于干细胞，癌基因MYC在干细胞向肝细胞癌的转化过程中起重要作用，MYC的激活可引起干细胞恶性转化；MYC的灭活可使大部分肝细胞癌细胞死亡，只有极少数具有干细胞特性的细胞残存下来，且可向良性分化，提示基因在肝细胞癌发生过程中起重要作用，而CSC可能在这个过程中起重要作用，然而就其来源目前尚未得出一致的结论。2　CSC的表面标记特征　　近年来，许多学者对CSC的遗传表性进行研究，证实了CSC的存在［13-

5、14］。颜政等［6］通过对肝内卵圆细胞（Ovalcell，OVC）表面标记分选肝细胞癌细胞，了解不同肝细胞癌细胞亚群的裸鼠成瘤能力，初步认识CSC的表面标记特征。肿瘤具有异质性，仅有限的细胞具有肿瘤起始能力，称为肿瘤起始细胞或肿瘤干细胞。分离肿瘤干细胞，一方面要求纯化肿瘤亚群细胞，另一方面需测定亚群细胞存活体中肿瘤的启动能力。肿瘤干细胞起源于对应的成体干细胞，因而癌细胞趋于显示其正常来源细胞的功能与表型。研究发现根据不同的OVC表面标记分选的肝细胞癌细胞亚群成瘤能力存在一定的差别，其中CD34、C-Kit、CK7等3个表型的阳性与阴性肿瘤细胞移植裸鼠后，成瘤能力差异显著。在稀释4～10倍种

6、植密度下CD34-、CK7+、C-Kit+肿瘤细胞亚群成瘤能力仍强于对应阳性或阴性肿瘤细胞亚群，提示CD34-、CK7+和C-Kit+可能是人CSC的部分表型标志［6］。Van等［15］研究结果显示CD34、C-Kit是造血干细胞的表面标志，通常不表达于正常肝细胞，验证了前者实验的正确性，提示可以利用CSC的表面标记特征对其进行特异性识别。　　Ma等［2］从肝细胞癌临床样品中分离出CD133＋的细胞群，并验证细胞群具有肿瘤干细胞的一些特性。刘胜军等［13］采用C-Kit和CK7对肝细胞癌细胞进行双阳性分选，得到C-Kit+、CK7+细胞亚群和对应的非C-Kit+CK7+细胞亚群。综合其特征

7、，肝细胞癌中C-Kit+、CK7+亚群细胞具有100％的成瘤、自我更新和低增殖能力，且具有干细胞特性，可能是肝细胞癌中的肿瘤干细胞，即CSC。利用流式细胞仪进行C-Kit、CK7双阳性分选可能是肝细胞癌中肿瘤干细胞较好的分选方案。周思朗等［16］按照CSC表面标志物对大鼠CSC进行分选，得出Thy-1+细胞、CK7-细胞与AFP+细胞成瘤能力明显大于对应的细胞亚群，具备初步的CSC特征。3　CSC的研究进展　　有研究报道