口服降糖药二肽基肽酶ⅳ抑制剂的研究进展

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1、口服降糖药二肽基肽酶Ⅳ抑制剂的研究进展陈俊玲黄帧桧（皖南医学院药理学教研室，安徽芜湖241002）【摘要】随着人们生活水平的不断提高，生活习惯的改变，糖尿病目前已经成为危害人类健康的主要疾病之一。据国际糖尿病联盟（IDF）统计，糖尿病患者人数呈逐年增长趋势，并趋于年轻化。DPP-Ⅳ抑制剂(二肽基肽酶Ⅳ抑剂,dipeptidylpeptidase-4inhibitors)作为一种新型的口服降糖药，已经开始应用于临床，无论是单独还是联合用药，都表现出可靠的有效性和安全性，它们能够有效降低空腹血糖、Hb

2、A1c水平，并具有不影响胃排空、较少发生低血糖和体重增加等优点，为糖尿病患者提供了新的治疗途径。主要介绍了目前已上市的五种DPP-Ⅳ抑制剂及其药动学特点，着重介绍了DPP-Ⅳ抑制剂作为一类新型降糖药物，单独治疗及联合治疗与其他类别降糖药相比降糖效果如何。.jyqkentofPharmacology,edicalCollege,，又称Ⅰ型)和非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM，又称Ⅱ型)，其中Ⅱ型糖尿病占绝大多数，为90%以上。1918年，人类提取出胍类物质，60年代该物质被批准应用于临床，该类代表药

3、物有：苯乙双胍和二甲双胍。后发现苯乙双胍具有心血管和乳酸酸中毒等不良反应而被撤离美国市场，二甲双胍因其副反应小[1-2],仍被作为一线药物沿用至今。1920年，英国医生班廷等人发现了胰岛素，开启了糖尿病治疗的新的里程碑。之后，降糖药物不断涌现。目前临床上治疗糖尿病的药物有：双胍类、胰岛素、磺酰脲类、α-葡萄糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类和二肽基肽酶IV抑制药。本文主要对近年来上市的降糖新药二肽基肽酶IV抑制药及其降糖效果作一综述，以期对降糖药物的应用提供参考。1糖尿病的概况目前，糖尿病已经成为继心脑血

4、管、肿瘤之后的人类健康第三大杀手。据国际糖尿病联盟（IDF）报告称，2011年全球糖尿病患者人数估计已高达3.66[3]亿，预计到2030年，全球糖尿病患者将升至4.38亿[4]。而我国，2013年糖尿病患者人数就高达1.14亿。也就是说，全世界每三到四个糖尿病患者就有一位来自中国，可见，糖尿病的预防与治疗是亟需待解决的问题。糖尿病的主要特征表现为血糖水平高，包括空腹血糖和餐后血糖。糖尿病患者临床表现为“三多一少”：多饮、多食、多尿、体重下降。持续的高血糖可引起多种并发症，累及多种器官如眼、肾、心

5、血管、足及神经系统等损伤，严重者甚至可引起急性并发症酮症酸中毒和高渗昏迷。二肽基肽酶Ⅳ抑制剂作为一种新型的降糖药物，因其能抑制体内二肽基肽酶Ⅳ（DPP-Ⅳ）活性，显著降低糖尿病患者的血糖水平，同时，不具有其他类口服降糖药物的不良反应大的特点，从而受到广泛关注。2DPP-Ⅳ抑制剂的研究进展2.1DPP-Ⅳ抑制剂降糖机制DPP-Ⅳ抑制剂是一类新型口服降糖药物，它通过延长肠促胰素在体内的作用时间从而达到降血糖的目的。肠促胰素主要包括胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)，G

6、LP-1和GIP的t1/2为分别为1～2min、7min[5]，在体内很快被DPP-Ⅳ降解失活，DPP-Ⅳ抑制剂通过抑制肠促胰素的降解，延长其在体内的作用时间，促进胰岛素的分泌，从而降低血糖。同时，DPP-Ⅳ抑制剂因具有较少发生低血糖和体重增加、不影响胃排空[6]等优点日益受到患者的青睐。2.2DPP-Ⅳ抑制剂药动学特点目前已上市的DPP-Ⅳ抑制剂有以下5种（表1）：西格列汀(Sitagliptin)、维格列汀(Vildagliptin)、沙格列汀(Saxagliptin)、阿格列汀（Alogli

7、ptin）、利格列汀(Linagliptin)。DPP-Ⅳ抑制剂具有较高的生物利用度（表2），这类新药亦在进一步研发中。2.3DPP-Ⅳ抑制剂在临床上使用效果通过对DPP-Ⅳ抑制剂与安慰剂及其他口服药物的研究比较，目前已有多项研究实验结果表明无论是从单药治疗还是与其他药物联合使用方面，均肯定了DPP-Ⅳ抑制剂的有效性和安全性。单药治疗：一项包括329名2型糖尿病患者为期26周的研究结果显示[7]，阿格列汀治疗组与安慰剂组相比，能显著降低FBG（第一周开始）和HbA1c（7%～10%）水平。Eiji

8、Kutoh等人[8]的研究证实，阿格列汀具有降低血糖血脂，显著改善B细胞功能（HOMA-B），降低胰岛素抵抗指数（HOMA-R）。一项针对2型糖尿病患者的随机、双盲实验结果表明[9]，在初期HbA1c>7.0%，经过给药治疗24周后，利格列汀（n=183，5mg/day）治疗组和安慰剂组（n=89）HbA1c<7.0%的人数分别为32.4%、13.8%。Kojima等的研究表明[10]，西格列汀与安慰剂相比能显著降低空腹甘油三酯水平、餐后1h胰高血糖素水平和舒张期血压，