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1、华西医学2009,24(1)CN51-1356/R231二肽基肽酶抑制剂治疗糖尿病的研究现状*李芳,赵铁耘,李秀钧LIFang,ZHAOTie-yun,LIXiu-jun(四川大学华西医院内分泌代谢科,四川成都610041)+[中图分类号]R587.1;R977.15[文献标志码]D[文章编号]1002-0179(2009)01-0231-03在全球范围内,受到糖尿病影响的人口总数约为2.46亿,于20世纪80年代中期,在对胰升糖素原基因进行序列分析时预计在2025年糖尿病患者的数量会
2、上升至3亿,而成年人患病发现的。GLP-1是由食物刺激肠道神经内分泌L细胞的毒蕈数将达到全球人口数的5.9%,每年有380万人死于糖尿病及碱受体产生的肠促胰岛素,是血管活性肠肽/分泌素/胰升糖素其并发症。其中,2型糖尿病患者约占糖尿病总人数的90%。超家族中的一员。同时GLP-1在胰岛的细胞和少数脑干某由于糖尿病复杂的发病过程使人类至今尚未找到根治的方法,些神经元细胞上表达,通过胰升糖素原的组织特异性翻译、修这就意味着患者需终生接受治疗。随着对糖尿病病理生理机饰后,最终在不同的组织内形成各自不同的终末产物。G
3、LP-1制的深入认识,针对不同病理生理环节的药物开发越来越多。有N端和C端。N端具有结合GLP-1受体和促进胰岛素合二肽基肽酶抑制剂(dipeptidylpeptidase-4inhibitor,DPP-4抑成、释放的作用,尤其是7-组氨酸(His7)、10-甘氨酸(Gly10)、13-制剂)就是目前开发的一种新的、有效的降糖药之一。它能抑苏氨酸(Thr13)及15-天冬氨酸(Asp15)均直接参与受体结合的制DPP-4的活性,增强肠促胰岛素活性,从而降低血糖,已成为反应,His7丧失则可导致GLP-1完全失
4、去生物活性[2];C端酰当今糖尿病药物治疗新的焦点。本文就DPP-4抑制剂治疗2基化可增加GLP-1在体内的稳定性,因此C端氨基酸残基丧失型糖尿病的研究现状作一综述。也会导致GLP-1生物活性下降。目前已知,人体胰腺、脑、肺、1DPP-4的生理作用肾、心脏和胃肠道等多种组织内均包含有GLP-1受体。GLP-1DPP-4也称为CD26,是Hopsu-Havu和Glenner于1966与其受体结合,通过激活G蛋白发挥多种生理功能,其中在调年在小鼠肝匀浆中发现的。它是一种跨膜丝氨酸蛋白酶,是脯节血糖方面的作用主要表
5、现在:GLP-1抑制细胞凋亡;氨酰寡肽酶家族中的一员。目前研究发现,DPP-4能迅速裂解GLP-1促进细胞的增殖;GLP-1促进胰岛素分泌,其效应和失活两种肠促胰岛素,一种为葡萄糖依耐性促胰岛素多肽是葡萄糖依赖性的,血糖愈高,作用愈强,血糖下降时减弱,当(glucose-dependentinsulinotropicpolypeptide,GIP1~42),另一血糖低于2.8mmoL/L时不再有刺激胰岛素分泌的作用;近种为胰高血糖素样肽-1(glucagon-likepeptide1,GLP-1)的
6、片年很多动物实验证明中枢神经系统的GLP-1与外周神经系统段,同时DPP-4还能裂解和失活神经肽和细胞因子。活性的GLP-1在调节机体糖代谢中的作用是相互独立的,是不同DPP-4以二聚体形式存在,凡N端第2位上存在脯氨酸(Pro)的。因为DPP-4能迅速裂解和失活肠促胰岛素,所以GLP-1在或丙氨酸(Ala)的多肽是该酶发挥活性的主要底物,它能从肽血中的生物半衰期短,约为1~1.5min。研究表明,DPP-4抑链N端水解两个氨基酸残基Xaa-Pro或Xaa-Ala(Xaa为任意制剂可以抑制活性GLP-1的降解,
7、延长GLP-1的半衰期,增加氨基酸),从而使活性多肽出现部分或完全失活[1]。DPP-4广血中活性GLP-1的浓度,从而降低空腹及餐后血糖。泛存在于各种组织的上皮层、某些组织中的中胚层细胞和特定3.2DPP-4抑制剂治疗糖尿病的动物实验:Flock等[3]以Vild-的T淋巴细胞亚群表面。以肾皮质含量最多,其次为肺、肾上agliptin治疗高脂饮食喂养8周后的野生型小鼠和双重肠促胰腺、空肠、肝脏等[1]。研究证实,抑制DPP-4活性,可以增强肠岛素受体敲出小鼠时发现:Vildagliptin可以增加野生型小鼠
8、葡促胰岛素活性,从而降低血糖。萄糖刺激的胰岛素分泌,从而降低血糖;同时它也可通过减少2DPP-4抑制剂种类酰基辅酶A合成酶、磷酸甲羟戊酸激酶、甲羟戊酸脱羧酶等在目前,研究较多的DPP-4抑制剂有三类:共价可逆性结肝脏的基因表达,减少胆固醇合成和脂肪酸的氧化,从而降低合类似物,如吡咯烷类[Sitagliptin(西他列汀),商品名Januvia;胆固醇和甘油三酯水平。Lamont等[
