胆囊结石成因研究进展

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1、胆囊结石成因研究进展胆囊结石已成为一种严重困扰人类健康的疾病，其发病率呈不断上升趋势。从全世界范围来看，70%～80%的胆囊结石为胆固醇结石［1］。对胆囊结石，尤其是胆固醇结石成因的研究一度成为胆道外科的热点。经过40多年的探索，这一研究已经从最初的对胆石、胆汁理化性质的分析，深入到了分子生物学、基因学等领域。最近的研究集中在胆固醇代谢、“致石基因”的确认等方面。本文对近年来研究取得的进展作如下综述。1“环境致病”与“基因致病”流行病学调查表明，胆囊胆固醇结石的发病率在不同人种之间存在很大差别［2

2、］。Nakeeb等［1］对一组无关个体进行了联合研究，发现一级亲属胆囊切除术阳性家族史是胆囊胆固醇结石发病的显著危险因素。最近，Katsika等［3］对出生于1900-1958年的43141对瑞典双胞胎进行统计学分析，发现单卵性双胎发生症状性胆囊结石的一致性和相关性显著高于双卵性双胎，而且没有性别差异。他们统计得出在症状性胆囊结石的发病因素中，基因作用占25%，单独的环境因素占62%。这些研究表明，胆囊结石是多种未确定基因同环境因素相互复杂作用所导致的。致石基因的存在在动物实验中得到证实。各种天然

3、株系的鼠类具有不同的血胆固醇水平和胆石易患性。为了找到决定这种先天差别的基因定位于染色体的位置，Paigen等［4］通过将胆石易感小鼠C57L/J和抗胆石症小鼠AKR两个不同株系的杂交，采用数量性状定位(quantitativetraitlocus，QTL)方法，在染色体上找到了决定这种差别的基因所在区域，称为lith1基因。迄今已经有23种lith基因被确认［5］，其中lith1和lith2的重要性已肯定。Henkel等［6］研究发现，编码胆汁酸盐输出泵(bilesaltexportpum

4、p，BSEP)或ABCB11的基因被认为是lith1最有可能的候选基因。致石基因产物使肝脏过度分泌胆固醇进入胆汁，最终导致胆石的形成。研究表明，致石基因的候选基因存在于调控胆固醇代谢各个环节中。因此，对胆固醇代谢的研究已经成为目前胆石成因研究中的焦点。但是，大部分的研究还限于动物试验。2胆固醇代谢中的候选“致石基因”近年来，一系列在胆固醇代谢中发挥重要作用的蛋白逐渐为人们所认识。编码这些蛋白的基因成了致石基因最可能的候选基因，是目前研究的热点。2.1ABCA1转运胆固醇的转运蛋白被确定属于ATP

5、结合盒转运家族［7］，包括ABCA1、ABCG5/ABCG8。这些转运蛋白可以将胆固醇从小肠细胞内重新泵回肠腔，从而限制了食物胆固醇的吸收［8］。两种核受体作为转录因子调节了ABCA1在小肠细胞的表达，分别为肝X受体(liverXreceptor,LXR)与金合欢花醇X受体(farnesoidXreceptor,FXR)。Repa等［8］的研究发现，饲以维甲类受体(retinoidXreceptor,RXR)激动剂的小鼠，通过LXR与RXR形成的二聚体，可以有效的诱导ABCA1在小肠细胞上的表达，

6、从而降低胆固醇的吸收。LXR、RXR、FXR等核受体的药理研究可能为预防和治疗胆石症提供一个新的方向。2.2BI类清道夫受体(scavengerreceptorclassBtypeⅠ,SRBI)SRBI是迄今发现的惟一细胞表面高密度脂蛋白(highdensitylipoprotEin，HDL)受体。它通过选择性的摄取胆固醇和胆固醇酯，使胆固醇从血浆HDL通过肝脏进入胆汁。在多项研究中发现，肝脏SRBI基因过度表达的小鼠，其血浆HDL胆固醇通过SRBI被肝脏摄取而进入胆汁，从而使胆汁中胆固醇浓度增加

7、［9］。相反，在SRBI基因缺陷的小鼠，血浆胆固醇水平升高，而胆汁胆固醇的分泌减少［10］。SRBI基因已经被认为是胆囊胆固醇结石发病的重要候选致石基因。肝内存在的碳末端结合调节蛋白(CterminallinkingandmodulatingprotEIn，CLAMP或PDZK1)，通过调控SRBI的稳定性和活性，也参与了胆汁胆固醇分泌的调节［11］。2.3ABCB11ABCB11负责转运胆汁酸盐。编码ABCB11的基因已经被确认，是导致小鼠胆石发生的主要致石基因lith1最有可能的候选基因［

8、6］。DRGummadi等［14］发现了MDR2在小鼠磷脂跨膜转运中发挥关键作用。MDR2基因编码一种跨膜蛋白，起到类似于翻转酶的作用，可以将磷脂翻转进入毛细胆管。MDR2基因剔除后小鼠丧失了分泌磷脂进入胆汁的能力，其胆汁酸盐分泌水平不变。在人类，与之相对应的蛋白是MDR3，即ABCB4，属于ABC转运家族。低磷脂相关性胆石症患者往往伴有肝内外胆管结石，而且发病年龄多<40岁。现在认为，其可能的机制是肝细胞质膜上ABCB4的编码基因出现错义突变［15］。2.5ABCG5/AB