组织工程化雪旺细胞修复脊髓损伤的研究进展

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1、组织工程化雪旺细胞修复脊髓损伤的研究进展【关键词】脊髓损伤脊髓损伤(spinalcordinjury,SCI)的治疗一直是一个世界性的医学难题，文献报道脊髓损伤发病率呈逐年上升的趋势。随着对脊髓损伤发病机制的深入研究，已经在细胞分子水平对脊髓损伤后病理生理过程有了全新的认识，并且已经取得了很大的突破。但是神经再生效果不理想，寻找新的修复方法仍然是脊柱外科领域亟待解决的难题。近年来随着基础研究的不断深入，高分子生物材料的出现，利用组织工程修复神经损伤成为可能［1］，为脊髓损伤治疗提供了新的思路。1脊髓损伤治疗现状脊髓损伤后经历原发性损伤和继发性损伤的序贯过程，造成不同程度的神经

2、元和胶质细胞的坏死、凋亡，轴突的断裂、脱髓鞘。脊髓的继发性损伤是导致感觉和运动功能丧失的主要原因［2］。SCI后修复面临的主要问题是：(1)脊髓空洞、胶质瘢痕构成阻碍轴突生长的机械屏障［3］；(2)原发和继发的神经元凋亡，使脊髓缺乏自我修复能力；(3)神经营养因子缺乏［4］；(4)损伤局部存在抑制轴突再生的因素如Nogo、髓磷脂相关糖蛋白等［5］。改善脊髓损伤的微环境和细胞移植至脊髓损伤部位是当前研究的热点。针对神经元凋亡，人们进行了大量的研究进行替换或提供新的神经元，从而形成新的神经环路治疗脊髓损伤。尤其是对神经干细胞、胚胎干细胞、脐血干细胞、骨髓基质干细胞等“种子细胞”的

3、研究较多。2组织工程化的雪旺细胞对脊髓的修复作用2.1基本理论和技术所谓组织工程化的SCs，是将体外培养的自体或同种异体SCs以及转染有NTF基因的SCs，应用组织工程学原理和技术方法接种或填充到生物组织材料或人工合成材料上，并加入多种神经营养因子作为种子细胞生存的环境，再将其制成有活性的复合性人工神经移植物，通过合适的方法进行动物或临床研究神经损伤修复［6］。这样，一方面依托这些材料的支架作用作为SCs长期存活、生长的基质，另一方面更有效地发挥SCs修复神经损伤、促进轴突再生的作用，从而提供更有利于神经再生的微环境，获得更好的修复效果。2.2种子细胞的选取雪旺细胞是周围神经

4、的主要结构和功能细胞，周围神经再生依赖雪旺细胞、基质(膜)及神经生长因子3大主要因素［7］。理想的人工神经是以具有良好生物相容性的可降解高分子聚合物为载体与有活性细胞(雪旺细胞等)结合而成的具有特定三维结构和生物活性的复合体。SCs功能非常活跃［8，9］：(1)可分泌多种神经营养因子，包括神经生长因子(nervegrootingfactor，NPF)；(3)释放轴突诱导因子。以上物质具有营养和保护受损神经元、促进轴突再生和出芽等作用。其次，雪旺细胞可以作为再生轴突的机械性导管样引导物，支持和引导轴突再生。再次，雪旺细胞可以抑制胶质瘢痕形成，改善损伤脊髓局部微环境。雪旺细胞协助

5、形成神经内膜，清除细胞碎片，促进轴突髓鞘化［11］。因此在周围神经组织工程修复中是理想的种子细胞。2.3生物支架材料的选取生物可降解材料支架和整合生长因子是组织工程中的一个重要课题。利用可吸收材料逐步降解的特点，将各种神经生长因子混合到这些材料中可以随之释放，有利于提高神经再生质量，既可诱导雪旺细胞分裂增殖，又可支持和促进神经再生。目前支架材料主要为合成材料或改性天然材料。天然的生物材料比如有壳聚糖、明胶、海藻酸钠等；人工合成的主要为酯的高聚物，比如聚乳酸(polylacticacid，PLA),包括聚L-乳酸(PLLA)，聚D、L-乳酸(PDLLA)等、聚羟基乙酸(poly

6、gly-colicacid，PGA)以及二者共聚物(PLGA)等［12,13］。这些材料表面被修饰后，利于细胞黏附和营养因子的聚集。细胞因子根据实验目的选取，如BDNF、NT-3等修饰的细胞移植物可促进损伤的脊髓中感觉轴突的延伸，但会抑制运动轴突的延伸。目前纳米材料的研究也较多，其中磁靶向纳米载体材料是一种广泛应用于癌症治疗及诊断的磁性材料［14］。医用磁靶向载体主要是由铁微粒(或铁氧微粒)和其他活性成分构成的纳米微球，其粒子本身具有生物相容性，并可在体内完全代谢。这些纳米微球具有较强的药物承载能力，在外加磁场的引导下富集到病灶处释药治疗，在病灶部位形成高浓度药物环境，进一步

7、加强了药效。因此利用纳米材料承载神经营养因子和移植细胞做成缓释球或者微粒进入脊髓损伤部位，将是以后的研究方向。3组织工程化雪旺细胞在修复脊髓损伤中的应用进展Paino等［15］较早的利用胶原设计出胶原和雪旺氏细胞复合物移植治疗成年大鼠SCI，结果显示：移植物在大鼠体内相容性良好，雪旺氏细胞能够促进轴突长入移植物内并重新形成髓鞘。Christine［16］等也设计出以胶原凝胶为支架复合胚胎脊髓组织移植治疗成年大鼠SCI，术后30d，在移植区可以观察到胶原支架已完全降解，而胚胎移植物中的神经元、胶质细胞等生