型半胱氨酸与糖尿病大血管并发症的关系

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1、型半胱氨酸与糖尿病大血管并发症的关系摘要：同型半胱氨酸(homocystEine，Hey)是一种反应性血管损伤氨基酸，高Hcy血症是心脑血管等疾病的独立危险因素。近几年来，人们发现Hcy与糖尿病也有关，高Hey血症可能是糖尿病大、小血管并发症发生、发展的一个重要因素。主题词：半胱氨酸；糖尿病／并发症；高半胱氨酸／血液1同型半胱氨酸(homocysteine，Hey)与代谢和高Hey血症Hcy是一种含硫基的氨基酸，为蛋氨酸的中间代谢产物。蛋氨酸在三磷酸腺苷(ATP)的参与下形成s一腺苷氨酸，后者是一个活泼的甲基供体

2、，并在甲基转移酶作用下变成S一腺苷同型半胱氨酸，再脱去腺苷生成同型胱氨酸。血浆Hcy包括Hcy、双硫Hey和混合Hcy3种形式，大部以蛋白结合形式存在。高Hcy血症是指在空腹或蛋氨酸负荷后血清Hey浓度超过正常参考范围，引起体内蓄积的原因有遗传性代谢障碍和获得性代谢障碍。具体原因有：①蛋氨酸全盛酶(MS)、胱硫醚p合成酶(CBS)、亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)缺陷。②维生素B6和维生素B12、叶酸等摄人不足。③吸烟可能改变了体内巯基的氧化还原状态。④肾功能受损。另外，年龄、性别和种族因素对浆Hcy水平也有一

3、定影响。2Hcy与糖尿病糖尿病患者由于胰岛素缺乏或作用减弱影响糖、脂代谢，同时也可能影响Hcy的分解代谢。虽然以前的研究发现1型糖尿病患者Hcy水平与健康对照组无差异，高Hcy血症并非是糖尿病特征性代谢异常，但不能完全排除糖尿病患者Hcy浓度与正常人存在差异，因为有相当一部分糖尿病患者确诊后改变饮食习惯，维生素摄入量增加，Hcy代谢异常得到改善。Hkfmann等证明1型糖尿病患者血浆Hey较正常人显著升高，糖尿病患者有35％发生高Hcy血症，健康人群高Hcy血症的发生率仅为8％。1型与2型糖尿病患者高Hcy血症的

4、发生率均高于一般人群，由于胰岛素对氨基酸代谢有重要作用，故推测胰岛素抵抗或缺乏可能是糖尿病患者Hcy代谢获得性障碍的原因之一。Fonseca等应用葡萄糖钳夹试验研究了胰岛素对2型糖尿病患者和正常人血浆Hcy水平的影响，输入胰岛素后，正常人血浆Hcy均有显著下降，而伴胰岛素抵抗的2型糖尿病患者，不管给予大剂量还是小剂量胰岛素，血浆Hcy水平都有变化。推测胰岛素对葡萄糖弥散的抵抗作用与胰岛素对Hcy代谢的影响有关。高Hcy血症可能是糖尿病代谢异常的一部分。3Hey与糖尿病血管并发症高Hcy不仅是糖尿病大血管并发症的危

5、险因素，而且能显著加速血管并发症的发生、发展。大血管疾病主要累及主动脉、冠状动脉、脑动脉和周围血管，主要受累的器官是心脏、大脑、肾和下肢，临床表现为冠心病、糖尿病性心肌病、缺血性或出血性脑卒中、缺血性足等。由各种因素导致血中Hcy浓度升高被认为是独立于其他已知危险因素的导致动脉粥样硬化的危险因子。研究表明，血浆Hcy水平与动脉粥样硬化病变呈明显的剂量关系，关于高Hcy血症诱发动脉粥样硬化的机制并非完全明了，可能与下面几种机制有关。①Hcy及其衍生物损伤内皮细胞，Hcy诱导内皮损伤机制可能包括：过氧化物及氧自由基生

6、成Hcy在金属离子的存在下自身氧化生成H20z，过氧化物和OH一等，OH一作用于细胞内的不饱和脂肪酸，启动了膜脂质生氧化链式反应，破坏了细胞的完整性，导致内皮细胞的瑰曲改变甚至死亡脱落。OH一还可使胞质中的某些酶和膜相交联生成二聚体或更大聚合物，从而使其推动活性导致细胞功能的异常甚至死亡。Hcy致内皮细胞基因表达的改变。Hey可抑制内皮细胞DNA的合成，改变多种基因的表达，包括应激蛋白和与Hey代谢有关的酶基因的表达，导致内皮细胞结构和功能的改变，诱发动脉粥样硬化的形成。②Hcy与脂质氧化。Hcy自身氧化生成的氧

7、自由基，H202和OH一等可导致低密度脂蛋白的氧化。金属离子及成氧与巯基相互作用可生成巯自由基(RS一)。而RS一能够从不饱和脂肪酸的双烯丙基C-H键中置换出氢原子，也可导致脂质过氧化。RS一还可与低密度脂蛋白磷脂中不饱和脂肪酸反应，在脂蛋白颗粒内促进脂质过氧化。③Hcy血症的凝固性。Hcy从多个方面影响血液的凝固性。蛋白c途径。蛋白c以酶原形式存在于血液循环中，当其与血小板内皮细胞膜多体结合时被活化，活化的蛋白c可清除因子v，VIII，并改变凝血酶活性，使蛋白c不能被活化，细胞抗凝功能下降，使血液具有血栓形成倾

8、向。抗凝血酶Ⅲ途径。内皮细胞表面的硫酸肝素与抗凝血酶III结合可能有效的提高抗凝血酶III的活性。Hcy可通过其生成的过氧化物干扰内皮细胞硫酸肝素的合成与表达，导致抗凝血酶III与内皮细胞结合的量减少，并使结合的抗凝血酶III活性下降，从而破坏了由抗凝血酶III中介的内皮细胞抗凝机制。其他途径。高浓度Hcy可提高脂蛋白的血栓形成及致动脉粥样硬化的能力。此外，Hey还可通过