单磷酸阿糖腺苷治疗慢性乙型肝炎研究进展

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1、单磷酸阿糖腺苷治疗慢性乙型肝炎研究进展关键词：单磷酸阿糖腺苷Ara-AMPDNA病毒慢乙肝　　单磷酸阿糖腺苷(arabinofuranosyladeninemonophosphate,Ara-AMP)是阿糖腺苷(Ara-A)的单磷酸化合物，是人工合成的嘌呤核苷类化合物。实验和临床均证实它能选择性地抑制病毒DNA多聚酶(DNAP)与核糖还原酶，并能掺入病毒的核苷酸链抑制其延长，达到抑制DNA病毒复制的目的。它能抑制多种DNA病毒，包括单纯疱疹病毒、带状疱疹病毒、牛痘病毒、乙型肝炎病毒(HBV)以及多种

2、动物疱疹病毒和少数致癌RNA病毒等。现介绍近几年有关Ara-AMP药理和临床研究情况并重点介绍Ara-AMP治疗慢性乙型肝炎(慢乙肝)的新进展。　　一、药理学研究　　(一)抗病毒机制　Ara-AMP主要作用是抑制病毒DNA的合成。Ara-AMP进入细胞后，经过磷酸化生成阿糖腺苷二磷酸(Ara-ADP)及阿糖腺苷三磷酸(Ara-ATP)，其抗病毒活性主要由Ara-ATP所引起，Ara-ATP与脱氧腺苷三磷酸(dATP)竞争地结合到病毒DNAP上，抑制了酶的活性及病毒DNA的合成。同时抑制病毒核苷酸还原

3、酶的活性来抑制病毒DNA的合成，它还抑制病毒DNA末端脱氧核苷酸转移酶活性，使Ara-AMP掺入到病毒DNA中，并连结在DNA链3′-OH位置的末端，从而抑制了病毒DNA的合成。所以Ara-AMP既是病毒DNAP活性的抑制剂，又是病毒DNA合成的终止剂，双重抑制病毒的复制，有效地达到抗病毒作用。　　(二)药物代谢动力学　Ara-AMP静脉点滴或肌内注射后，可被血液和组织中腺苷脱氨酶代谢为阿糖次黄嘌呤(Ara-HX)，因此血液浓度很快下降。Ara-AMP的峰时：肌内注射3小时，静脉点滴为30分钟。血浆

4、半衰期(t1/2)为(0.14±0.05)小时。Ara-AMP在各组织中浓度不同，在肝、肾、脾浓度最高，骨骼肌、脑内浓度低，脑脊液内的浓度为血浆浓度的35%～50%以上。约60%～80%的Ara-AMP以Ara-HX的形式从尿排出或以CO2形式随呼吸排出。Ara-AMP的药代动力学在正常人和慢乙肝患者中基本相同。　　(三)药效学试验　广州儿童医院病毒室以细胞培养进行药物抑制病毒试验结果说明抑制DNA病毒生长的最低有效浓度为25μg/ml，而对细胞最高无毒作用浓度为500μg/ml，药物选择指数为20

5、，效果及安全性均良好。　　陈鸿珊［1］指出在Vero细胞培养内有抑制疱疹病毒Ⅰ、Ⅱ型所致细胞病变的作用，半数有效浓度为30μg/ml,但对细胞毒性Ara-AMP比Ara-A小3.33倍，治疗指数可达33.3倍。Ara-AMP对鸭肝炎病毒实验感染的治疗效果亦证明Ara-AMP有很好的抑制DHBVDNAP作用，但停药后有一定回升。　　(四)毒性试验　急性毒性研究：静脉点滴LD50为(1227±88.0)mg/kg,肌内注射LD50为(3155±78.0)mg/kg。　　长期毒性研究：用Beagle种犬肌

6、内注射Ara-AMP15～70mg/kg，共6个月，其血常规、血生化、尿常规及心电图等指标均在正常范围。尸检结果未见异常的药物毒性损伤，说明Ara-AMP在每天肌内注射70mg/kg以下不会出现严重毒性反应，此剂量为临床平均剂量的10倍，故临床应用是安全的。　　动物试验证明Ara-AMP无致畸、致突变作用，每天应用300mg/kg以下不会引起大鼠致畸效应，高剂量对胚胎发育可能有一些影响。　　二、临床应用　　(一)局部应用　治疗HSV角膜炎、角膜创伤及CMV视网膜炎有效，局部用于生殖器疱疹和唇疱疹等疾

7、病亦有效。　　(二)全身应用　治疗HSV脑炎、新生儿HSV感染、带状疱疹、CMV感染、水痘及EBV感染有效。　　(三)治疗HBV感染　体外及动物体内试验对乙肝病毒的复制有一定的抑制作用，能使HBeAg阴转或DNAP下降或消失。　　临床研究已进行了多年，取得了较好的临床疗效。1980年P治疗慢乙肝6例，每天静脉点滴或肌内注射Ara-AMP10～15mg/kg，用7～14天后DNAP下降，但停药后又回升。1982年他应用同法治疗8例慢乙肝患者，结果所有患者停药时DNAP均下降，停药后5例回升，3例用小剂

8、量维持一段时间，DNAP持续下降。Trepo［3］对37例慢乙肝患者进行随机对照研究，Ara-AMP每天5～10mg/kg，共28天，治疗结束时HBeAg或DNAP消失率治疗组为55%(10/18)，对照组为26%(5/19)。国外研究结果目前仍有分歧。Hoofnagle［4］总结了6篇Ara-AMP治疗慢乙肝的结果，均系前瞻性随机对照研究。3篇美国研究结果报告该药效果不好，而3篇欧洲报告都证明治疗组HBeAg及HBVDNA阴转率比对照组好，有统计学意义。目前Ara-