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1、尾加压素Ⅱ及其在缺血【摘要】尾加压素Ⅱ(UⅡ)参与器官的缺血-再灌注损伤的病理生理过程，但其机制仍未阐明。本文就UⅡ的结构、分布、生物学效应及在器官缺血-再灌注损伤中的作用作一综述。【关键词】尾加压素Ⅱ；血管效应；缺血-再灌注损伤自首次从人体中克隆出尾加压素Ⅱ(UrotensinⅡ,UⅡ)以来，又发现人体中的G蛋白偶联受体-14(GPR-14)是UⅡ的特异性受体(UT),其主要存在于心血管系统［1，2］。UⅡ同其受体结合后引起多种生物效应，其中的舒血管效应可能对器官缺血-再灌注损伤有保护作用。本文就UⅡ的结构、分
2、布、生物学效应及其在器官缺血-再灌注损伤中的作用作一综述。 1UⅡ及其UT的结构与分布鱼的UⅡ由12个氨基酸残基组成，C末端6～11位环状六肽序列为半胱氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、赖氨酸、酪氨酸、半胱氨酸,是收缩血管的最小活性中心［3］。蛙的UⅡ由13个氨基酸残基组成,人的UⅡ仅有11个氨基酸残基,且其6肽结构十分保守［1］。研究发现,UⅡ环形区域中的苯丙氨酸、色氨酸和赖氨酸是其受体的识别部位［4］。UT有7个跨膜段的膜受体，人UⅡ第6位的苯丙氨酸可以和UT第4跨膜段第184和185位的蛋氨酸相互作用，后者可能是U
3、Ⅱ结合UT的一个作用位点［5］。UⅡ主要分布于中枢神经系统和心血管，而人类主要分布于脊髓的运动神经元、骨骼肌和大脑皮质,在肾皮质和左心室分布水平较低，心房、心脏传导组织及肺实质分布量少［6］。进一步研究表明，在心肌细胞和冠状动脉粥样硬化斑块中可见UⅡ高表达；在心室、心房、主动脉、冠状动脉、胰腺、丘脑枕叶及皮质和黑质等组织中均有UT表达［7］。 2UⅡ的生物学效应及机制 2.1缩血管效应UⅡ收缩人冠状动脉、乳动脉、隐静脉及脐静脉，其缩动脉血管作用是内皮素-1的50多倍，缩静脉血管作用约为内皮素-1的10倍，而血
4、管对UⅡ的最大反应约为KCl对照反应的20%，明显低于内皮素-1(约为KCl的80%)［7］。此种低效的缩血管作用也被Maclean等［8］所证实，他们研究UⅡ对人和鼠肺动脉的不同效应，发现UⅡ是直径2～3mm肺动脉的强缩血管剂；但是,UⅡ不能收缩直径更小的肺动脉。UⅡ缩血管作用机制,目前认为是UⅡ与其受体结合诱导细胞内Ca2+增加。Gibson等［9］发现UⅡ能促进大鼠胸主动脉摄Ca2+增加,这种摄Ca2+增加和血管收缩作用能被Ca2+通道阻断剂尼群地平阻断,推测UⅡ主要通过电压依赖性Ca2+通道促进Ca2+内
5、流。UⅡ还可以激活磷脂酶C,诱导第二信使,如三磷酸肌醇、四磷酸肌醇、甘油二酯等增多,明显增加细胞内Ca2+浓度。在UⅡ发挥缩血管效应时蛋白激酶C(PKC)的活性增强，PKC/Ⅱ和肌球蛋白轻链出现磷酸化，而PKC抑制剂可以削弱UⅡ的缩血管效应［10］。在一定情况下,UⅡ需要和其它因素联合运用才具有收缩血管作用。Gray等［11］在离体大鼠冠状动脉的研究中发现,UⅡ单独作用不能使冠状动脉产生收缩效应,但当其与一氧化氮合酶抑制剂左旋硝基精氨酸(L-NAME)或环氧合酶抑制剂吲哚美辛共同作用时,则可明显增加其对冠状动脉的
6、收缩作用，说明UⅡ对血管平滑肌的收缩作用受舒张因子释放的调控,包括NO和前列环素。 2.2舒血管效应Stirrat等［12］研究了UⅡ对人类肺小动脉(内径约70μm)和腹部阻力动脉(内径约20μm)的生物效应,并与已知的舒张药物肾上腺髓质素、硝普钠、乙酰胆碱作对照,发现UⅡ不但没有引起这些血管的收缩,反而有一个强有力的舒张作用,其舒张血管的强度等于肾上腺髓质素而大于硝普钠。但其机制尚不明确。Lacza等［13］发现UⅡ能以剂量依赖方式扩张直径100～120μm的新生小猪脑血管，而该效应可被L-NAME完全阻断，
7、表明UⅡ的舒张血管效应可能是通过内皮源性NO介导的。UⅡ的舒血管效应提示其有可能会减轻缺血缺氧对器官的损伤作用。 2.3其它生物效应UⅡ亦有调节心肌功能和促进细胞增殖等效应。体外实验表明，UⅡ对人的心房和心室有正性肌力作用，可增加右心房肌小梁收缩力［14］，能以剂量依赖性的方式通过与UT结合，激活PKC、促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)以及钙调磷酸酶途径,引起细胞内Ca2+浓度升高,最终导致气道平滑肌细胞增殖［15］。 3UⅡ在缺血-再灌注损伤中的作用缺血-再灌注损伤是临床常见的严重并发症，其发病机制尚未阐明
8、，包括氧自由基生成、细胞内Ca2+超载、心血管活性物质分泌紊乱等多因素参与，血管紧张素Ⅱ、内皮素和NO在这一病理过程中的病理生理学意义已获证实。作为内源性血管活性物质的UⅡ，由于具有双重血管效应及其他多种生物学效应，引起了众多研究者探讨其对缺血-再灌注损伤作用的兴趣。 3.1UⅡ在缺血缺氧组织中的表达水平有人采用放射免疫法测定心血管疾病患者血浆UⅡ含量,发现冠状动脉轻度
