4化学药品研发中有关药学方面的技术问题

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1、新药与保健食品开发和评价四.化学药品研究中 有关药学方面的技术问题1新药与保健食品开发和评价一．化学药品生产工艺 研究的技术要求2新药与保健食品开发和评价（一）原料药方面3新药与保健食品开发和评价在生产工艺方面主要有以下几项要求1工艺路线要有依据2原材料要有标准3操作步骤要具体，主要中间体和成品要有质控方法4有机溶媒残留量要检查5生产规模要逐步由小到大，强调中试规模6生产工艺或成品精制方法改变要申报7有关知识产权问题要说明41．工艺路线要有依据强调：工艺路线选择与设计的合理性5新药与保健食品开发和评价化学药品/生物制品指导原则

2、•如是创制的全新化学结构的药品，应说明所用工艺路线的依据和原理；如果是仿制的药品，则应提供几种不同的文献路线，进行分析对比，详述所采用工艺路线的理由，并说明是如何改进的和改进的依据。6新药与保健食品开发和评价碳酸二乙酯碳酸二甲酸•闪点77ºC13ºC•毒性对皮肤接触有害•成本17.1元/500ml25.1元/250ml原甲酸三乙酯原甲酸三甲酯•闪点85ºC60ºC•毒性3.2-6.4mg/kg<2.0mg/kg(LD50大鼠口服)对眼睛有强刺激7新药与保健食品开发和评价2.原材料要有标准8新药与保健食品开发和评价美国FDA关于

3、原料药制备工艺指 导原则中对“原料”的要求①是原料药的重要结构组件；②有商业来源；③其名称、化学结构、理化性质和杂质情况在化学文献中均有明确描述：④其获取方法是众所周知的（主要指从动植物提取的起始原料及半合成抗生素）。9新药与保健食品开发和评价化学药品/生物制品指导原则•原料:包括反应原料、溶剂，催化剂等。对特殊专用中间体应提供合法来源证明及质量标准。药品生产所用原料应从符合规定的单位购进。素）。10新药与保健食品开发和评价手性中心引入的三种方式:第一.直接从起始原料中带入应提供控制起始原料光学纯度的方法及 质量标准。第二.通

4、过不对称合成第三.消旋体的拆分11新药与保健食品开发和评价3.操作步骤要具体，主要 中间体和成品要有质控方法12新药与保健食品开发和评价化学药品/生物制品指导原则•对所采用工艺路线，要求写出详细的化学反应式（包括立体化学）、反应条件和操作步 骤，注明投科量（并注明摩尔数）、收得率、 原料的来源及规格标准，并提供工艺流程图。 要详细说明各步反应的终点控制方法，主要中 间体和成品的精制及质量控制方法，并提供相 应的数据或图谱，以保证最终产品的质量。对 工艺过程中可能产生或夹杂的有关物质或其它 中间产物，应说明其检测方法和控制限度。

5、13新药与保健食品开发和评价美国FDA关于原料药制备工艺指导原则 对于工艺流程图及操作步骤的要求流程图应包括以下内容：①反应物（比如，起始原料与中间体等）与产物的化学结构式；②立体构型（如存在的话）；③中间体（不管是否分离出来）；④溶剂、催化剂与试剂。14新药与保健食品开发和评价操作步骤①反应所用的典型设备；②反应物（起始原料或中间体的化学名称及数量）；③溶剂、催化剂与试剂（化学名称及数量）；④条件（如温度、pH、反应时间、压力等）；⑤反应终点的控制。⑥混合及分离过程；⑦原料药及中间体可能的纯化过程；⑧收率范围〔粗品和（或）纯

6、品，重量和百分比]。15新药与保健食品开发和评价原料药粗品的分离、纯化①粗品的收率范围②测定粗品纯度所做的所有分析数据③分离及纯化过程的详细说明④其他纯化过程；⑤纯品的收率范围（重量及百分比）；⑥纯化方法有助于提高纯度的证据（例如产品纯化前后的色谱图)16新药与保健食品开发和评价手性药物生产工艺申报资料及审评要点（药审中心）•（1）所用的合成路线应有依据（文献或理论），注意反应条件及关键中间体 的分离与纯化方法的选择，以及合成工 艺中消旋化的可能性。•（2）需采用具有立体选择性的方法控制手性原料、手性试剂及引入手性中心 后的重

7、要中间体的光学纯度，并提供详 细检测方法及图谱。17新药与保健食品开发和评价（3）对于含两个以上手性中心的药物，因最终产品中可能存在的光学异构体杂 质数目多，质控难度大。此时对最终产 品光学纯度控制可采用加强合成过程中 工艺条件的控制，对各手性中间体及原 料的光学纯度严格控制来实现。18新药与保健食品开发和评价合成多肽类药物工艺路线技术要求（药审中心）（1）一般的合成方法:•液相法:提供片段缩合的流程图,给出每步反应 所用的溶剂,催化剂与试剂.•固相法:提供流程图,包括最初的缩合,常规的合 成循环,包括去掉N端保护基,洗涤,中

8、和,从树脂 上切除该多肽.•多肽的修饰:应提供修饰的详细过程.•多肽的纯化:应采用合适的方法将所需的多肽 从杂质中分离出来.•应详细说明粗品多肽的纯化过程.19新药与保健食品开发和评价（2）反应进程的控制方法:•液相法:一般采用TLC法控制。注意采用多种展开系统。•固相法:一