贺维力治疗中国hbeag阳性慢性乙肝病人的多中心随机

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1、贺维力®治疗中国HBeAg阳性慢性乙肝病人的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的II/III期临床研究52周结果上海第二医科大学附属仁济医院曾民德/茅益民临床研究参与单位上海第二医科大学附属仁济医院曾民德教授上海第二医科大学附属瑞金医院周霞秋教授上海静安区中心医院姚光弼教授北京人民医院王豪教授北京地坛医院徐道振教授第一军医大学广州南方医院侯金林教授广州中山大学第三附属医院姚集鲁教授第三军医大学重庆西南医院王宇明教授重庆医科大学第二附属医院任红教授济南传染病院王耀宗教授浙江大学医学院附属第一医院陈亚岗教授吉林大学第一医院牛俊奇教授临床研究的质量保证、质量控

2、制本临床试验在国家食品药品监督管理局和7个省药监局的监督管理下进行葛兰素史克英国研究开发总部和中国葛兰素史克共同承担本试验的质量管理及监查中国葛兰素史克临床试验监查员根据相关法规，中国的临床试验质量管理规范及葛兰素史克标准操作规程，定期联系研究中心并进行中心访视葛兰素史克国际审核部(WorldwideRegulatoryClinicalCompliance)在两个独立研究中心进行了质量保证审核(Audit)。核查报告表明此临床试验在这两个中心的操作符合临床试验质量管理规范，GSK标准操作规程及相关法规研究药物由中央随机及计算机电话预订系统(RAMOS

3、)进行药品管理和发放贺维力®临床研究设计28天筛选期12周筛选双盲期1第一次随机，3:1PLA(n=120)ADV(n=240)ADV(n=120)ADV(n=120)12周28周双盲期2第二次随机，2:152周开放治疗期1ADV长期治疗开放治疗期2ADV(n=120)ADV(n=240)PLA(n=120)ADV(n=240)ADV(n=120)ADV长期治疗ADV长期治疗4年研究中观察按以下两组和三组进行分析(PLA=安慰剂，OL=开放治疗)PLAvsADVPLA+OL-ADV+ADV，ADV+OL-ADV+ADV，ADV+OL-ADV+PLA入

4、选/排除标准入选标准18-65岁,HBsAg和HBeAg阳性超过6个月以上筛选时HBVDNA≥106拷贝/mL在筛选前6个月，曾经ALT≥2xULN,筛选时>1xULN排除标准:肝脏肿瘤，肝病失代偿,肾功能障碍,合并感染，筛选时ALT>10xULN，血清淀粉酶和或脂肪酶>2xULN，在筛选前3个月内用过拉米夫定，对核苷类似物过敏等16条观察指标疗效指标主要疗效指标HBVDNA：RocheCOBASAMPLICORHBVMONITORTest方法,LLOQ<300copies/ml次要疗效指标ALTHBeAg/HBeAb:AbbottAxSYM微粒酶联

5、免疫吸法安全性指标病毒基因型分析:QUESTDiagnosticsLimited基线时的YMDD基因型分析52周时的ADV耐药基因型分析生活质量评估疗效评估主要疗效指标HBVDNA与基线相比，HBVDNA下降的对数值血清HBVDNA转阴率：LLOQ<300copies/mlHBVDNA有效抑制率：与基线相比，HBVDNA≤105拷贝/mL或降低幅度≥2log10次要疗效指标ALTALT复常率ALT（xULN）水平的变化HBeAgHBeAg转阴率HBeAg/HBeAb血清转换研究结果研究人群疗效结果安全性结果病毒基因分析结果生活质量评估结果研究人群02

6、.12－03.3480例合格病人进入本研究提前退出52周治疗期间仅6例患者提前退出3例由于轻度不良事件1例筛选前发现有蛋白尿28周开放治疗期间有1例背痛，1例脱发其它3例：2例失访，1例“害怕非典”完成研究情况三个治疗组患者完成研究的比率相似(98-99%)研究人群基线特征:HBVDNA和ALTn(%)PLA+OL-ADV+ADVn=120ADV+OL-ADV+ADVn=240ADV+OL-ADV+PLAn=120p值平均年龄（岁）3030310.067-0.948HBVDNA(log10拷贝/mL)中位数（范围）8.8（4.7-11.1）8.8（4

7、.5-11.9）8（4.0-11.1）0.301-0.547ALT*(xULN)中位数（范围）2.5（0.5-28.9*）2.7（0.4-29.5*）2.6（0.3-15.7*）0.143-0.820*入组时患者的合格性基于筛选期ALT数据，而非基线ALT12周内HBVDNA降低幅度-0.1-3.4p<0.00112周内ALT复常率12周时ADV组190例未达到ALT正常化，76.3%（145/190）ALT<基线值p=0.01610.1%p<0.00152周治疗期间血清HBVDNA降低幅度-0.2-4.5-5.0p<0.0152周治疗期间血清HBV

8、DNA转阴率*30.3%28.4%0.8%*最低检测线300拷贝/mL52周治疗期间HBVDNA有效抑制率n