(基础医学)肝脏缺血再灌注损伤发生机制及防治

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1、肝脏缺血再灌注损伤的发生机制及防治进展中山大学附属三院麻醉科肝缺血再灌注损伤(IRI)是肝脏外科中常见的病理过程,多见于需要肝断流的肝脏外科手术,如失血性休克、肝叶切除、肝移植等我科的研究方向-肠、脑、肝缺血。一肝脏缺血再灌注损伤的发生机制1钙超载2中性粒细胞3氧自由基钙超载和肝脏缺血再灌注损伤钙超载：各种原因引起的细胞内钙含量异常增多，并导致细胞结构损伤和功能代谢障碍的现象缺血-再灌注时的钙超载发生机制①Na+/Ca2+交换反向转运增强。缺血引起的细胞内高Na+、高H+、PKC激活可直接或间接激活Na+/Ca2+交换

2、蛋白反向转运，将大量Ca2+运入胞浆；②生物膜损伤：细胞膜、线粒体及肌浆网膜损伤，可使钙内流增加和向肌浆网转运减少。钙超载引起再灌注损伤机制①线粒体功能障碍。钙超载可干扰线粒体的氧化磷酸化，使ATP生成减少；②激活酶类。Ca2+浓度升高可激活磷脂酶、蛋白酶、核酶等，促进细胞损伤；③促进氧自由基生成；④再灌注性心律失常；⑤肌原纤维过度收缩。2中性粒细胞和肝脏缺血再灌注损伤激活的中性粒细胞与血管内皮细胞相互作用，造成微血管和细胞损伤。①微血管内血液流变学改变②微血管管腔狭窄，阻碍血液灌流；③微血管通透性增高④激活的中性粒细

3、胞与血管内皮细胞可释放致炎物质，损伤组织细胞。3氧自由基和肝脏缺血再灌注损伤再灌注期缺血组织恢复血氧供应的同时也提供了大量电子受体，使氧自由基在短时间内爆发性增多。主要途径有：①内皮细胞源。经黄嘌呤氧化酶催化嘌呤类代谢并释放出大量电子，为分子氧接受后产生活性氧；②中性粒细胞源。再灌注期激活的中性粒细胞产生大量氧自由基，称为呼吸爆发；③线粒体源。线粒体氧化磷酸化功能障碍，进入细胞内的氧经单电子还原而形成的氧自由基增多，而经4价还原生成的水减少。3氧自由基和肝脏缺血再灌注损伤自由基具有极活泼的反应性，一旦生成可经其中间代谢

4、产物不断扩展生成新的自由基，形成连锁反应。自由基可与磷脂膜、蛋白质、核酸和糖类物质反应，造成细胞功能代谢障碍和结构破坏。肝脏缺血再灌注损伤的发生机制新进展Kupffer细胞激活细胞因子细胞级联反应T淋巴细胞肝血红素氧合酶系统（HO-1）Kupffer细胞激活—细胞因子的释放Kupffer细胞是一种与肝脏缺血再灌注损伤有关的非实质细胞，这种驻留型巨噬细胞可出现在肝脏的窦状隙内，肝Kupffer细胞在肝脏再灌注时被激活，产生一系列炎症性细胞因子（PGs，PAF，IL-1，TNF-α，IL-6，IFN-γ）和氧自由基，这些作

5、为直接的细胞毒素作用于内皮细胞和肝细胞，导致肝脏损伤。细胞因子国内研究在鼠肝脏部分缺血再灌注损伤过程中预先给予参附，通过增加抑炎因子IL-10水平，降低TNF-α，下调其介导的固有免疫应答最终减轻肝脏缺血再灌注损伤。BiboKe在肝脏部分缺血再灌注过程中通过IL-10基因转染小鼠使小鼠血清IL-10水平增高导致肝细胞损伤减轻。BiboKe，Xiu-DaShen，Sei-IchiroTsuchihashi，etal.HumanGeneTherapy，2007，18(4)：355-366.细胞级联反应肝脏缺血再灌注损伤的过

6、程是许多相关因子联合作用产生级联反应导致最后的肝脏功能衰竭。大量的证据证明Kupffer细胞、中性白细胞、内皮细胞以及反应性氧族在缺血再灌注损伤的发病机制中起了重要作用，这种相关的级联反应过程导致最终结果是组织结构的改变并引起肝细胞功能的衰竭T淋巴细胞越来越多的证据表明T细胞在介导缺血再灌注引起的短期和长期损伤中起重要作用，全身性免疫抑制剂可减轻肝细胞缺血再灌注后损伤，提示T淋巴细胞参与了损伤的病理生理过程。Shen等发现T淋巴细胞缺陷小鼠肝脏缺血再灌注后损伤较对照组明显减轻。Khandoga等发现在再灌注早期淋巴细胞

7、在肝窦状隙发生附着并随着冷缺血时间的延长损伤肝脏功能。Moine等发现抗炎症介质IL-10在缺血再灌注损伤过程中具有保护作用，不但与抑制Kupffer细胞释放细胞因子有关，而且与抑制T细胞驻留有关。所有这些研究结果与T细胞在缺血再灌注损伤机制中起主导作用相符合OlteanM，PulleritsR，ZhuC，etal.DonorpretreatmentwithFK506reducesreperfusioninjuryandacceleratesintestinalgraftrecoveryinrats[J].Surger

8、y，2007，141(5)：667-677.血红素氧合酶系统血红素氧合酶是普遍存在的酶，在亚铁血红素分解为胆绿素、一氧化碳和自由铁的过程中起催化作用。HO系统的激活在缺血再灌注触发的级联反应中可能提供了细胞保护功能。近年来的发现认为HO途径不仅抗氧化，而且是作为更加复杂的细胞保护和免疫调节系统。FondevilaC，ShenXDe