结直肠癌中emt标志物的表达对预后的意义以及igfbp-rp1在emt和转移中的作用及机制研究

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1、浙江大学博士学位论文致谢致谢走过的时光，回首时，都是弹指一挥问，此刻研究生生活亦即将划下句点。五年间的点点滴滴，已深深刻画在心头。五年里，我曾因无法理清杂乱无章的实验，内心焦灼而退缩却步；我也曾享受着论文发表所带来的快乐与满足；五年的锤炼让我明了生活不可能一帆风顺，攀爬的阶段会不断的遇上乱流，最重要的是有颗坚持的心，以推动自己变得更好。欢笑与泪光的音符谱写了我的研究生活的乐章，这些日子以来，感谢我的导师来茂德教授引领我进入科研的花花世界，指导我进行系统而完整的科研训练，是您的一路引导让我走得更稳更好；感谢您百忙之中一次又一次给我的鼓励与信任，让我的心里踏实又充满动力

2、；感谢您一直站在我们身后，宛如精神支柱般让我们依靠着，给予我们无限前进的勇气。感谢徐恩萍老师给予我在浙大学习深造的机会，学生将铭记于心。在实验室艰苦的日子里，感谢徐芳英老师从一年级起对我的照顾，感谢您在论文的进行中对我手把手的教导以及提供的许多宝贵的意见，这给了我最大的支持，让我更有信心地继续前进。感谢实验室所有老师的教诲与帮助，不仅丰富了我的专业知识和研究生生活，更让我们在许多事情上都无后顾之忧。感谢实验室的集体生活，将团结、协作、奉献的精神与责任感刻入我们的心中，使我们终身受益。感谢降落在我枯燥生活中的天使们。感谢好友李玉蛟遥寄的精神上的支撑，带给我安心的力量，

3、纾解我压抑的苦闷。感谢同窗冯梅宝、李振丽、林山力一路上的关怀与陪伴，在这一段岁月中我们见证了彼此的青春奋斗，也共同分享了许多的喜怒哀乐。感谢给过我温暖陪伴，不厌其烦的帮助我解决过一箩筐难题的王昊师姐。感谢实验之初朱淑珍师姐和张英琪同学对我的课题的帮助与付出。感谢所有师兄姐、师弟妹给予的一切的暖心包容与贴心支持。感谢我最亲爱的爸妈，为26年来你们无条件的付出，以及9年来女儿不能陪伴在你们身边的时光。感谢陈骏对我始终如一的陪伴与包容，让这一路色彩斑斓。帷幕即将落下，多少青春不再，多少情怀已更改，便更懂得要珍惜当下。万方数据浙江大学博士学位论文摘要结直肠癌中EMT标志物的

4、表达对预后的意义以及IGFBP．rPl在EMT和转移中的作用及机制研究浙江大学医学院病理学与病理生理学博士研究生张婧导师来茂德教授摘要结直肠癌是当今社会主要恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率在全世界范围内的恶性肿瘤中分别位于第三位和第四位。全球每年大约有1,400，000名新确诊的结直肠癌病例，并且约有693，900名患者最终死于结直肠癌。随着经济的发展，所谓的西方式生活使国内结直肠癌的发病率飞速增长。据((2015中国癌症统计》报道，我国在2015年新确诊376，300名结直肠癌病例，有191，ooo名患者死于结直肠癌。结直肠癌已严重威胁全世界人民健康，造成了严重的社

5、会和经济负担。TN2d分期虽然可以从整体上评估预后和指导规范化治疗，但是它已经无法满足个体化治疗的需求，有大部分Ⅱ期和ⅡI期的患者并没有从TNM分期指导的治疗中获益。因此，挖掘有效的与预后和治疗有关的分子标志物来辅助筛选有转移或者复发风险的早期结直肠癌患者，使他们在后续的辅助治疗中受益具有重要的临床价值。并且，积极开展结直肠癌病理机制的研究对于结直肠癌的防治势在必行。临床上90％以上的恶性肿瘤患者最终死于肿瘤转移或复发。大约20％的患者在诊断出结直肠癌时就已经发生了远处转移，40—50％的患者在确诊时未发现转移，治疗后最终也会出现远处转移。肿瘤的转移是一个多步骤、多

6、阶段、多途径、涉及多基因变化的一系列复杂过程。近年来，越来越多的研究表明上皮间质转化(Epithelialmesenchymaltransition，EMT)在肿瘤的侵袭转移中发挥着重要的功能。EMT是指上皮细胞受到外界信号刺激后，细胞形态转变为间质表型的生物学过程。在这一过程中，上皮细胞失去极性，失去细胞问的紧密黏附连接，上皮标志物表达下调或缺失，而逐渐获得问质细胞形态特征以及间质标志物表达，同时增TT万方数据浙江大学博士学位论文摘要强细胞的运动能力和迁移能力。EMT过程中最显著的分子事件是E—cadherin表达降低，而N—cadherin，Vimentin和F

7、ibronecfin的表达增强，一些转录因子3缸Snail，Slug，Twist和Zebll2等通过直接或间接调控E—cadhefin等EMT相关基因的表达，诱导EMT过程。因此，我们检测这些-与EMT相关的经典标志物在结直肠癌中的表达，明确其在结直肠癌预后中的作用，并试图从中遴选出关键的分子，以筛选具有高转移风险的患者群体，为患者的预后判断、转移预测、个体化治疗等方面提供有效的辅助支撑。EMT过程受众多重要的信号通路调控，包括TGF-p，RTK，Wnt，Notch，Hedgehog，Matrix和缺氧等。其@TGF—B1是体外刺激肿瘤细胞构建EMT模型的经典因