腺病毒载体的研究进展

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1、腺病毒载体的研究进展高骞生物科学基地班2009113051腺病毒载体的研究进展高骞（西北大学生命科学学院，西安，710069）摘要：腺病毒因具有易感染性、宿主范围广、毒性低、使用安全、容纳量大、非整合性等特点，使得腺病毒载体成为基因转移中最有前途的基因载体之一。但由于腺病毒载体在体内靶向性差、免疫原性强、半衰期短，限制了其在基因治疗中的作用。为解决上述问题，可对腺病毒载体的衣壳蛋白进行遗传改造或表面修饰。本文对腺病毒及腺病毒载体的研究进展做一简要综述，为进一步优化和改良腺病毒载体提供参考。关键词：腺病毒；腺病毒载体；

2、研究进展AdvancesinadenovirusvectorsAbstract:Adenovirushasavarietyofmerits:avulnerability,awidehostrange,alowtoxity,auseofsafetyandnon-integrity,whichmadeadenovirusvectorsbecomeoneofthemostpromisinggenevectorinthegenetransfer.However,duetoitspoortargeting,strongimmu

3、nogenicityandshorthalf-life,limititsroleingenetherapy.Toresolvetheseproblemsmetionedabove,thecapsidproteinofadenovirusvectorscanbeoperatedforgeneticorsurfacemodification.Thearticlebridflyreviewedrecentprogressinadenovirusandadenovirusvectorsinabidtoofferreferen

4、cesforfurtheroptimizingandimprovingadenovirusvectors.Keywords:adenovirus;adenovirusvectors;researchprogress1953年，Rowe等从人的扁桃体组织中分离到一种病毒，后来人们又陆续从人和其他哺乳动物及禽类中分离到类似病毒。因为该病毒最初是从腺体组织中分离的，故名为腺病毒（adenovirus，Ad）。腺病毒分为2个属，即哺乳动物腺病毒属和禽类腺病毒属，分别感染哺乳动物和鸟类。迄今总共已发现有80多个血清型的腺病毒，

5、其中已鉴定过的人腺病毒有50多个型。天然情况下，腺病毒可感染人的呼吸道、胃肠道、尿道、膀胱、眼、肝脏等部位。感染人腺病毒可分为A、B、C、D4个组，用作重组腺病毒载体的主要为C组血清2型（Ad2）和5型（Ad5），这两种血清型均删除了腺病毒基因组中的E1区，可引起人呼吸道轻微感染，但不引发肿瘤。相比于其它病毒载体，腺病毒转导效率高，宿主范围广，可同时感染增殖性和非增殖性细胞，包装大量外源基因，易于制备纯化成高滴度的临床应用产品。2004年，重组人p53腺病毒注射液（今又生）在我国获批上市，成为全球首个获准上市的基因治

6、疗药品。截止2011年3月[1]，已进入临床的1644项抗肿瘤基因治疗试验中，应用腺病毒作为基因载体的试验数量最多，达23.8%。1.腺病毒的结构特征腺病毒无囊膜，直径约70-90nm，呈二十面体立体对称[2]。腺病毒含有一个大小在36kb左右线形双链DNA分子（Ad-DNA），两端具有末端反向重复序列（invertedterminalrepeat，ITR），长103-162bp。每一条单链的5’端共价结合一种分子质量为5.5kDA的蛋白（TP）分子。当Ad-DNA从病毒颗粒中释放出来时，依赖5’端共价结合蛋白自行环

7、化。此外，当（Ad-DNA）变性后，在复性条件下会产生单链的柄-环结构。病毒衣壳有252个壳粒，其中240个壳粒各自与周围6个壳粒相邻，称为六邻体（hexon）。在病毒二十面体的12个顶角上，各有一个顶角壳粒，因它与周围的5个壳粒相邻，被称为五邻体（penton）。从每个顶角壳粒的基底部向外伸出一根纤维蛋白突起（fibreprotruding），其C末端形成的结节（knob）可与细胞表面的病毒受体结合，介导病毒与细胞的识别与粘附过程。除了上述3种主要蛋白以外，还有一些辅助性小蛋白如pⅣ、pⅧ、pⅨ、pⅢ、pⅣa2等起

8、稳定腺病毒二十面体结构的作用。图1.腺病毒的衣壳结构2.腺病毒的感染机理病毒感染周期传统上分为两个阶段，第一阶段始于病毒与宿主细胞的相互作用：侵入细胞，运载病毒基因组到达细胞核；第二阶段是病毒基因的复制、转录和翻译过程。2.1识别与粘附腺病毒进入靶细胞的过程依赖于病毒和细胞表面的特异性配体和受体的相互识别。首先，衣壳表面的纤维蛋白与细胞表面的科