《高泌乳素血症》word版

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1、高泌乳素血症多巴胺受体D1家族  D1或D1A受体是Weinshank等人(1990)用PCR技术克隆出来,关于D1受体克隆的转录启动位置(translationalstartsites)还不十分清楚,在人的D1受体基因上有两个蛋氨酸,而在大鼠D1基因上有三个蛋氨酸,蛋氨酸通常被认为是由基因转录为蛋白的启动点,D1受体基因全长约为446个氨基酸残基,在人和大鼠的D1受体中有91%的氨基酸序列相同,D1受体基因位于第五号染色体。　D1受体基因没有内含子(intron),由于1991年Grandy和Weinshank等又克隆出新的D1(D

2、1B或D5)受体,上述传统的D1受体又被称为D1A受体,D1A的主要结构特点有〔9〕:1具有7个跨膜区域,N-端位于细胞外,C端投射于细胞内,胞内外各有三个环链;2有两个N-连接的糖基化位点(N-linkedglycosylation),一个在N端,另一个在受体的胞外环链上;3有一个小的第三胞内环链和较长的C端,符合与GS蛋白结合可激活腺苷酸环化酶的受体特征;4在胞内C端上有一个用于软脂酰转移(siteforpalmitoylation)的半保留半胱氨酸,在C端还有丝氨酸和苏氨酸残基,可能是用来进行磷酸化反应。Gerfen等人利用No

3、rthernblot和原位杂交的组织化学方法研究了D1A受体mRNA在组织中的分布,发现D1A受体在尾核、纹状体及嗅球中表达最高,而在大脑皮层、边缘系统、下丘脑中表达则较低。在尾核、纹状体核团里大约有50%中等大小的神经元被D1A受体基因所标记。D1A受体异常与很多疾病有关系,在精神分裂症患者多巴胺系统功能研究中,发现患者一些脑区如伏隔核和边缘系统等部位D1含量高于正常对照组,另一些研究得出相反的结论,这些研究结果不一致,可能与D1受体DNA的多态性有关〔4〕。Ohara1993年用PCR技术证明,D1受体DNA至少有三种多态性,14

4、0位上碱基A被G置换;290位上碱基A被G取代,但并未改变它所编码氨基酸即亮氨酸的结构;3222位碱基在A由C置换,编码的氨基酸亦未发生改变。关于多巴胺D1B或D5在其后有详叙。多巴胺受体D2家族D2(或D2S/D2L)受体1988年Bunzow等人利用β-肾上腺素能基因作为探针克隆出D2受体,它含有415个氨基酸残基,是一种糖蛋白,在三个N端均连接有糖基化位点,与D1家族相反,D2受体的C端相当小,而第三胞内环链则相当大,小C端和大的胞内环链结构是许多可抑制腺苷酸环化酶活性受体的共同结构特征。大鼠的D2受体有96%氨基酸与人相同,人

5、D2受体基因位于第11号染色体长臂2区2带～2区3带(q22～q23),它至少包含有8个外显子,长度为50kb,而且有一个大的内含子,长度大于25kb,内含子具有一些特殊的作用,把假定的启动子区和蛋白编码区分开。Eidne等人在1989年还发现〔6〕,在人、大鼠、牛及小鼠的组织中存在着两种D2异构体,即肽链上镶着29个氨基酸残基,在D2受体第3胞内环链,大约于第5跨膜区的30个残基位点处发生这种剪接改变(splicevaria-tion)导致异构体差异,D2两种异构体分别命名为短D2受体(D2S)和长D2受体(D2L),后者比前者多2

6、9个氨基酸残基。应用PCR技术的相关基因多态性研究:(1)编码区基因多态性:目前检测到的人类DRD2基因错义突变有三种可以导致所编码的受体蛋白中氨基酸序列发生转变,包括:Va196→Ala、Pro310→Ser、Ser311→Cys。Cravchik(1996)认为,DRD2的胞内第三环上Pro310与Ser311的置换,在DRD2激动时阻滞CAMP合成的效应上,比常见的DRD2中Cys311和Ser310的置换所造成的上述阻滞效应低,其内在机制为变构的DRD2在激活Gi蛋白的效能上发生了改变。Arinami(1994)提出DRD2基

7、因的Ser-311-Cys错义突变与精神分裂症相关。在Chen进行的DRD2TaqA限制性长度多态性(Pro310Ser)研究中,发现女性患者TD的发生与该等位基因的基因型、基因频率相关〔7〕。在Cravchik的后续研究中,证实与DRD2基因Ser311Cys多态性相关的受体蛋白结构及机能的改变,是神经阻滞剂效应及副反应产生的遗传学机制,同时也与精神分裂症的幻觉、妄想症状的产生相关〔8〕。在Seretti进行的104例精神分裂症患者DRD2基因Ser311CyS错义突变的研究中,将等位基因的频率与精神分裂症的症状单位进行相关分析,发

8、现Ser311Cys突变与解体症状相关,年龄、性别因素对这种相关性无影响,提出对DRD2基因的多态性分析应深入到疾病的症状水平,这对今后研究的具体方法学方面提供了建设性意见〔9〕。在Harano的对照研究中,精神分裂症组