新药新剂型设计

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1、新药新剂型设计姓名班级学号1•简述生物体内化学信号分子的种类和作用，举1-2例说明针对化学信号分子在体内的转导过程进行合理药物设计的方法。化学信号分子的种类：根据信号分子的溶解性分为水溶性信息和脂溶性信息，前者作用于细胞表面受体，后者要穿过细胞质膜作用于胞质溶胶或细胞核中的受体。激素是由内分泌细胞(如肾上腺、睾丸、卵巢、胰腺、甲状腺、甲状旁腺和垂体)合成的化学信号分子，一种内分泌细胞基本上只分泌一种激素，参与细胞通讯的激素有三种类型：蛋白与肽类激素、类固醇激素、氨基酸衍生物激素。通过邀塞传递信息是最广泛的一种信号传导方

2、式，这种通讯方式的距离最远，覆盖整个生物体。在动物中，产生激素的细胞是内分泌细胞，所以将这种通讯称为内分泌信号(endocrinesignaling)。局部介质(localmediators)局部介质是由各种不同类型的细胞合成并分泌到细胞外液中的信号分子，它只能作用于周围的细胞。通常将这种信号传导称为旁分泌信号以便与口分泌信号相区别。有时这种信号分子也作用于分泌细胞本身，如前列腺素(prostaglandin,PG)是由前列腺合成分泌的脂肪酸衍生物(主要是由花生四烯酸合成的)，它不仅能够控制邻近细胞的活性，也能作用于合

3、成前列腺素细胞自身，通常将由口身合成的信号分子作用于自身的现象称为口分泌信号(autocrinesignaling)。神经递质(neuTotransmitters)神经递质是由神经末梢释放出来的小分子物质，是神经元与靶细胞之间的化学信使。由于神经递质是神经细胞分泌的，所以这种信号乂称为神经信号(neuronalsignaling)。化学信号分子作用：多细胞生物中有儿百种不同的信号分子在细胞间传递信息，这些信号分子中有蛋白质、多肽、氨基酸衍生物、核甘酸、胆固醇、脂肪酸衍生物以及可溶解的气体分子等。其实，信号分子本身并不直

4、接作为信息，它的基本功能只是提供一个正确的构型及与受体结合的能力，就像钥匙与锁一样，信号分子相当于钥匙，因为只要有正确的形状和缺齿就可以插进锁屮并将锁打开。至于锁开启后干什么，由开锁者决定了。如抗抑郁药氟曲汀。此药被开发用于替代单胺氧化酶抑制剂(MAOI)和19世纪50年代出现的三环类抗抑郁药，因为这两类药物相对來说作用不特界，临床应用会导致明显的副作用。5-瓮色氨是脑部分泌的一种荷尔蒙，会影响我们的悄绪、睡眠和食欲，造成脑中的血清素不平衡时需5-梵色氨酸来维持身体处于正常状态。因此含量太低则容易忧郁、焦虑及睡眠失调。

5、当时研究人员普遍认为，只要增加5-疑色胺的神经释放、研制某些可以抑制神经突触处5-疑色胺摄入的抗组胺药物或提高5-疑色胺的有效浓度，即可起到有效抗抑郁作用。基于这一理论，由抗组胺药物盐酸苯海拉明衍生而來的候选化合物被先后合成，并发现了选择性5-拜色胺再摄取抑制剂(SSRI)氟西汀。又如乙酰胆碱酯酶抑制剂的研究。胆碱能神经兴奋时释放进入神经突触间隙的未结合于受体上的游离乙酰胆碱会被乙酰胆碱酯酶(AChE)迅速催化水解，终结神经冲动的传递。抑制AChE将导致乙酰胆碱的积聚，从而延长并增强乙酰胆碱的作用。可逆性胆碱酯酶抑制剂

6、在临床上主要用于治疗重症肌无力和青光眼，新近开发的乙酰胆碱酯酶抑制类药物则主要用于抗老年性痴呆。2.举例说明体内代谢在新药设计中的应用。药物研究是一个复杂的过程，可以有多种不同方法、技术和策略，但都有一个共同的目标，即开发新的治疗疾病的药物。-药物代谢与药物动力学作为药理学的重要分支在药物的发现及开发过程屮起到越来越重要的作用。为了避免先导化合物岀现口服吸收不佳、生物转化多态性、配伍用药可能出现交互反应及毒性等缺点,应该用体外(invitro)＞体内(invivo)及计算机模拟(insilico)的方法对先导物的药物代

7、谢和药物动力学特征进行早期高通量快速评价，评价内容包括口服吸收特征、首过效应、血浆蛋门结合率、透过血脑屏障的能力、代谢稳定性、药物代谢酶、对代谢晦的诱导和抑制、生物转化多态性、药物间和互作用、细胞毒性、代谢产物的活性及毒性等吸收、分布、代谢、排泄及毒性(absorption,distribution,metabolism,excretionandtoxicity,ADME/T)性质等。药物对CYP450等药物代谢酶的诱导或抑制是临床上产生药物-药物相互作用，引起多种严重不良反应的根本原因。将药物代谢及药物动力学评价用于

8、新药的设计与发现，利用此方法发现了新的非笛体抗炎药一水杨酸糖昔甲酯类化合物，并证明了其良好的药理活性及较小的胃肠道不良反应，在非笛体抗炎药的研究中提供一种新型的有效化合物和研发思路。化合物对CYP450诱导作用的高通量评价方法研究及应用CYP450是人体内代谢清除药物等外源物的主要代谢酶，对于保护机体免受外源物毒性起到重要作用。同