219.)氯吡格雷抵抗的研究进展

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1、氯毗格雷抵抗的研究进展宋敏河南省开封山河南大学淮河医院血液中的血小板在维持血管的完整性方血起着重耍作用。血管内皮损伤后，循环中的血小板通过其GPIIb/IIIa受体迅速与损伤部位相结合，释放各种活化因子，产牛血小板聚集,受损部位被血小板覆盖，在凝血酶和胶原子存在时，激活周围的血小板而发生连锁反应，血小板聚集形成血栓。血小板膜上的GPIIb/IIIa受体是各种因索致血小板聚集的最终共同途径。血小板聚集过程中释放出的二磷酸腺昔(ADP)作用小血小板膜上的ADP受体P2Y12,诱导血小板之间的相互聚集，是各种激活途径中的一•种。氯毗格雷是

2、一种通过结合ADP受体血掏血小板聚集的药物，对有效预防动脉粥样硬化患者缺血性事件的发牛。忖前氯毗格雷己经成为急性冠脉综合征(ACS)以及PCT术厉的常规治疗，并且在稳定型心绞痛患者中使用亦可获益。但是，一些患者仍然对抗血小板药物存在较差的反应性，氯毗格雷抵抗也越来越受到人们的关注。1、氯毗格雷的作用机制及其重要性氯毗格雷是一种新型曝吩毗唳类衍生物，其活性代谢产物町选择性不可逆地与血小板表曲ADP受体P2Y12结合，减少ADP结合位点，阻断ADP对腺昔环化酶的抑制作用，促进cAMP依赖的舒血管管物质磷酸蛋口的磷酸化，抑制纤维蛋口原与血

3、小板糖蛋口CPIIb/Illa复合物的活化结合及断发的八DP介导的糖蛋HGPITb/TTTa复合物的活化，进而抑制血小板的聚集。氯毗格雷对行PCI的患者有重要价值，多项临床研究提示，阿司匹林与氯毗格雷双药联合治疗在预防冠脉支架内血栓(ST)方而的明显益处，冃在ACS患者中早期应川有很高的秋益。与阿司匹林相比，氯毗格雷对更好地降低高危患者缺血性心血管事件的发牛，且提高了胃肠道的耐受性。2氯毗格雷抵抗氯毗格雷抵抗是氯毗格雷对血小板的无效抑制。即临床上应用氯毗格雷治疗的患者仍会发生心血管血栓事件，行PCI的患者应用氯毗格雷治疗仍会发生ST

4、事件；实验室检测的血小板聚集体未达到有效抑制，因为对氯毗格雷抗血小板效应评价的技术种类繁多、评价方法有差异，且对氯毗格雷抵抗的界定各有不同，氯毗梆雷抵尚无统一的定义。忖前报常用的述是LTA法，使用5umol/LADPa作为激动剂，以百分比计算血小板聚集，评论基线值与使用氯毗格雷后最大血小板聚集的差值，若小于或等于10%为氯II比咯雷抵抗。3氯毗格雷抵抗的发生机制氯毗格雷抵抗的发生机制尚未完全阐明，目前所知的可分为外源性和内源性两种。外源性机制丄要是指氯毗格宙的生物利川度降抵，包插给药剂量相对不足，个体对药物的吸收性差，纱物活性代谢产

5、物的水平低等因素。氯毗格雷需要通过肝CYP4503A4酶代谢成活性产物物发挥作用，故与经CYP4503A4代谢的药物间对能存在竞争而产生相互影响。曾有研究表明，脂溶性他汀药物需经该酶代谢，以其结合能力强及浓度高的优势竟争性抑制氯毗格宙的代谢，进而影响其疗效。但亦有研究表明，氯毗格雷在肝脏的代谢过程中是多种CYP450同工酶系统参与,例如CYP4503A4、CYPIA、CYP2B等,二者全用不应该消弱相互效力且在PRONTO/CRETO、PLUS等人规模对照长时程随访临床试验中，并未发现他汀类药物与氯毗格雷联合应用降低了后者的抗血小板

6、作用，亦未增加临床终点事件的发生率⑵。故口询临床上仍倾向于两药联合应用。此外，有学者报道，作为CYP1503A4抑制剂：大坏内酯类抗生索（如红毎索）、毗格类抗真菌药（如伊曲康醴）、选择性的免疫抑制剂（如环抱菌素）、二氢毗唳类钙离子拮抗剂等能消弱氯毗格雳抗血小板聚集的能力⑶。而CYP4503A4诱导剂如利神速平则增强了氯毗格甜的抗血小板能力。内源性机制主要包括：（I）基因多态性:主要包括血小板表而受体和CYP4503A类酶两方面，前者包括P2Y12及GPIIb/IIIa等受休。基因变导可使血小板表面受体密度增大，导致标准剂量的氯毗格雷

7、作用不足；受体的过分表达对引起血小板反应性的增加；基因变导可致受体的氯毗格雷结合能力卜降；CYP4503A"酶活性也存在个体差导役（2）基础血小板反应性。Gurbel试验证实，基础血小板的活性程度与氯II比格雷抵抗密切相关。在ACS、高BMT、糖尿病患者，特别是胰岛索抵抗的糖尿病患者，血小板反应性基础值常增髙。此外,患者不稳定型心绞痛的分级越高，此外，患者不稳定熨心绞痛的分级越高，血小板反应性也越高。其他机制还包押MDP暴歸增多、P2Y12通路上调，以及依赖于P2Y12的通路的上调，厉者包插通过P2Y12通路的ADP诱导血小板聚集的

8、加强，非SDP依赖通路的上调，如胶原、肾上腺索、血栓索A及凝血酶⑷4氯卩比格雷抵抗的临床意义多项临床试验已证明氯毗格雷抵抗与临床相关，具有不良临床预厉。4.1氯毗格雷抵抗与ST的关系Muller等研究了105例PCI患者发现，在氯毗格