)氯吡格雷抵抗的研究进展

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1、氯毗格雷抵抗的研究进展宋敏河南省开封市河南大学淮河医院血液中的血小板在维持血管的完整性方面起着重要作用。血管内皮损伤后，循环中的血小板通过其GPIIb/IIIa受体迅速与损伤部位相结合，释放各种活化因了，产生血小板聚集,受损部位彼血小板覆盖，在凝血酶和胶原了存在时，激活周围的血小板而发生连锁反应，血小板聚集形成血栓。血小板膜上的GPIIb/IIIa受体是各种因素致血小板聚集的最终共同途径。血小板聚集过程中释放出的二磷酸腺昔(ADP)作用小血小板膜上的ADP受体P2Y12,诱导血小板之间的相互聚集，是各种激活途径屮的一种。氯毗格雷是一种通过结合ADP受体而掏血小

2、板聚集的药物，町有效预防动脉粥样硬化患者缺血性事件的发牛。11前氯毗格雷己经成为急性冠脉综合征(ACS)以及PCT术后的常规治疗，并H•在稳定型心绞痛患者中使川亦口J获益。但是，一些患者仍然对抗血小板药物存在较差的反应性，氯毗格雷抵抗也越來越受到人们的关注。1、氯毗格雷的作用机制及其重要性氯毗格雷是一种新型噬吩毗噪类衍生物，其活性代谢产物可选择性不可逆地与血小板表面ADP受体P2Y12结合，减少ADP结合位点，阻断ADP对腺莒环化酶的抑制作川，促进cAMP依赖的舒血管管物质磷酸蛋白的磷酸化，抑制纤维蛋白原与血小板糖蛋白CPTTb/TTTa复合物的活化结合及断发

3、的ADP介导的糖蛋白GP11b/IIIa复合物的活化，进而抑制血小板的聚集。氯毗格雷对行PC1的患者有重要价值，多项临床研究捉示，阿司匹林与氯毗格雷双药联合治疗在预防冠脉支架内血栓(ST)方面的明显益处，R在ACS患者中早期应川冇很高的获益。与阿司匹林相比，氯毗格雷可更好地降低高危患者缺血性心血管事件的发生，提高了胃肠道的耐受性。2氯毗格雷抵抗氯毗格雷抵抗是氯毗格雷对血小板的无效抑制。即临床上应川氯毗格雷治疗的患者仍会发生心血管血栓事件，行PCT的患者应用氯毗格雷治疗仍会发生ST事件；实验室检测的血小板聚集体未达到冇效抑制，因为对氯毗格雷抗血小板效应评价的技术

4、种类繁多、评价方法冇差异，R对氯毗格雷抵抗的界定各冇不同，氯毗梆雷抵尚无统一的定义。冃前最常用的还是LTA法，使用5umol/LADPa作为激动剂，以百分比计算血小板聚集，评论基线值与使用氯毗格雷后最人血小板聚集的差值，若小于或等于10%为氯II比咯雷抵抗。3氯毗格雷抵抗的发生机制氯毗格雷抵抗的发生机制尚未完全阐明，冃前所知的可分为外源性和内源性两种。外源性机制主要是指氯毗格雷的生物利用度降抵，包括给约剂量相对不足，个体对药物的吸收性差，约物活性代谢产物的水平低等因素。氯毗格雷需要通过肝CYP4503A4酶代谢成活性产物物发挥作用，故与经CYP4503A4代谢

5、的药物间可能存在竞争而产生相互影响。曾冇研究表明，脂溶性他汀谿物碍经该酶代谢，以苴结合能力强及浓度高的优势竞争性抑制氯毗格雷的代谢，进而影响其疗效。但亦冇研究表明，氯毗格雷在肝脏的代谢过程中是多种CYP450同工酶系统参与，例如CYP4503A4、CYPIA、CYP2B等,二者全用不应该消弱相互效力⑴。H•在PRONTO/CRETO、PLUS等大规模对照长时程随访临床试验中，并未发现他汀类药物与氯毗格雷联合应用降低了后者的抗血小板作用，亦未增加临床终点事件的发生率⑵。故冃前临床上仍倾向于两笏联合应用。此外,有学者报道,作为CYP4503A4抑制剂：大环内酯类抗

6、生素（如红霉素）、毗格类抗真菌药（如伊曲康畔）、选择性的免疫抑制剂（如环泡菌素）、二氢毗喘类钙离了拮抗剂等能消弱氯毗格雷抗血小板聚集的能力⑶。而CYP4503A4诱导剂如利神速平则增强了氯毗格雷的抗血小板能力。内源性机制主要包括:（1）基因多态性:主要包括血小板表面受体和CYP4503A类酶两方面,前者包括P2Y12及GPTTb/TTTa等受体。基因变导可使血小板表面受体密度增大,导致标准剂量的氯毗格雷作用不足；受体的过分表达町引起血小板反应性的增加；棊因变导可致受体的氯毗格雷结合能力下降；CYP4503A4酶活性也存在个体差导'。（2）基础血小板反应性。Gu

7、rbel试验证实，棊础血小板的活性程度与氯毗格雷抵抗密切相关。在ACS、高BMT、糖尿病患者，特别是胰岛素抵抗的糖尿病患者，血小板反应性族础值常增高。此外,患者不稳定型心绞痛的分级越高，此外，患者不稳定型心绞痛的分级越高，血小板反应性也越高。其他机制还包括ADP暴露增多、P2Y12通路上调，以及依赖于P2Y12的通路的上调，后者包括通过P2Y12通路的ADP诱导血小板聚集的加强，非SDP依赖通路的上调，如胶原、肾上腺素、血栓索A及凝血酶⑷4氯毗格雷抵抗的临床意义多项临床试验已证明氯毗格雷抵抗与临床相关，具冇不良临床预后。4.1氯毗格雷抵抗与ST的关系Mulle

8、r等研究了105例PCT患者发现，在氯