氯吡格雷抵抗相关机制及对策

《氯吡格雷抵抗相关机制及对策》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在行业资料-天天文库。

1、万方数据氯吡格雷抵抗相关机制及对策洪晓明李兴德氯吡格雷(clopido殍el，cPG)是临床应用最为广泛的新型噻吩吡啶类抗血小板聚集药物之一，其作用明显优于阿司匹林。有研究结果显示，cPG联合阿司匹林比起单用阿司匹林可使非sT段抬高型急性冠脉综合征(Acs)患者的终点事件明显下降。目前，cPG已广泛用于Acs等疾病和经皮冠状动脉介入治疗(PcI)后的抗血栓治疗。然而，大量体外实验证实个体对cPG的反应存在较大的差异性。部分患者尽管长期服用常规剂量的cPG，但l临床上仍不能有效地防止血栓事件的发生，且血小板功能检测证实血小板聚集不能被有效抑制，这种现象被称为cPG抵抗，亦称cPG无反应

2、、cPG低反应等。越来越多的证据表明，心脏再发缺血性事件与cPG抵抗有关。然而cPG抵抗的发生机制至今尚未完全阐明，可能与多种因素有关。因此cPG抵抗正日益受到研究者的重视。一、cPG的药理作用机制1．cPG的药代动力学：cPG是一种无活性的前体药物，必须在体内经肝脏代谢为有效活性产物时才发挥作用。人体口服cPG后，约50％经胃肠道吸收。再经肝细胞色素P450(cvtochmmeP450，cYP)氧化生成一种活性产物发挥抗血小板作用。然而大约有85％的前体药物被酯酶水解为无活性的羧酸衍生物，余下约15％被肝脏cYP系统代谢，其噻吩环被氧化后形成一种中间代谢物(2．氧．cPG)，后者进

3、一步被氧化，导致噻吩环打开，形成一个羧基和巯基。cPG的活性巯基在P2Y12受体的半胱氨酸之间形成一个二硫键，进而不可逆地阻断P2Y12受体，有效地抑制血小板聚集。其抗血栓形成作用在90min显现，在6h内达到稳态，可降低血小板血栓形成达70％。其血小板抑制作用在连续给药后3～7d达到稳态，对血小板的聚集抑制作用达到最大，为40％～60％。最大抑制作用可维持3个月以上，停止用药后5d血小板凝集和出血时间逐渐回到基线。cPG是时间和剂量依赖型药物，对血小板聚集的抑制在50％～60％时达到平台效应。2．作用机制：cPG的活性代谢产物可选择性并不可逆DOI：10．3760／cm．j．iss

4、n．16734904．2010．10．030作者单位：650032昆明医学院第一附属医院干疗科通信作者：李兴德，Email：67068254@qq．com·71··综述与讲座·地与血小板表面二磷酸腺苷(ADP)P2Y12受体结合，减少ADP结合位点，阻断ADP对腺苷酸环化酶的抑制作用，促进环单磷酸腺苷(cAMP)依赖和前列腺素E．(PGE。)刺激的舒血管物质磷酸蛋白(vASP)的磷酸化，抑制纤维蛋白原受体(糖蛋白GPⅡb，Ⅲa)活化，进而抑制血小板的聚集。此外，cPG还能阻断ADP释放后引起的血小板活化扩增，从而抑制其他激动剂诱导的血小板凝集。该药可降低血小板选择蛋白(P．选择素)的

5、表达，表明其可以抑制血小板的活化。二、cPG抵抗的概念、检测及发生率1．cPG抵抗的概念：目前，CPG抵抗的概念国际上尚缺乏公认的一致性标准。不同研究采用的定义大都是经验性的。Muuer等【一定义cPG抵抗是指当给予600mg负荷剂量的cPG后4h对ADP诱导的血小板聚集较基线相比降低30％则为正常反应。Gurbel等口将其定义为用百分比计算血小板聚集，使用5¨mo儿的ADP作为激动剂，基线值与使用cPG最大血小板聚集的差值<10％定义为cPG抵抗。Ba珊gan等【3】将其定义为在治疗的任何时间内血小板反应性均相对较高(>50％)。c

6、PG不能达到预期的药效学作用，而患者在接受cPG治疗中仍有临床事件发生，则应称为cPG治疗失败。2．cPG抵抗的检测及发生率：光透射下血小板聚集率的测定已经成为评估cPG反应性最常用的手段，也有学者认为其为检测cPG抵抗的金标准。该方法的定义标准是5¨mol／LADP诱导下，服药前基线值与服药后血小板最大聚集率的差值≤10％的患者被判定为cPG抵抗。另外，流式细胞仪检测ADP刺激后GPⅡb／Ⅲa受体和P．选择素的表达，血栓弹性描记法测定ADP诱导下血小板．纤维蛋白凝块长度，以及检测P2Y12受体含量和vAsP磷酸化指数等均可作为评估cPG抵抗的方法。然而，检测方法的不同导致cPG抵抗

7、发生率的报道差异较大，为5％一44％。三、cPG抵抗的发生机制1．剂量：CPG的抗血小板效果存在剂量和时间依赖性。负荷剂量为300mg的cPG经过4—24h达到稳态，抑制水平维持在40％～60％；若无负荷剂量，达到稳态要4～7d。cREDo试验证实【4l，PcI术前>6h给予负荷剂量的cPG可以万方数据明显降低早期急性血栓事件的发生率。尽管目前PcI术前的标准负荷剂量是300m只，然而有研究结果显示，600mg的负荷剂量可以获得更快、更强、更持久的抗血小板