川续断皂苷vi和其活性代谢物在大鼠体内药代动力学探究

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1、川续断皂昔VI和其活性代谢物在大鼠体内药代动力学探究［摘要］研究川续断皂昔VI(asperosaponinVI,A-VI)及其活性代谢产物常春藤皂昔元(hederagenin,Ml)在大鼠体内的药代动力学、排泄特征和A-VI的大鼠血浆蛋白结合率。釆用已建立的LC-MS/MS法测定大鼠血浆、胆汁、尿液和粪便中A-VI和Ml浓度，计算药代动力学参数，并用平衡透析法测定大鼠血浆中A-VI的血浆蛋白结合率。大鼠以低、中、高(0.03,0.09,0.27g-kg-1)3个剂量分别单次灌胃给予A-VI后，A-VI的血药浓度-时

2、间曲线出现双峰现象，Cmaxl和Cmax2分别为(28.88±49.78)(4.480±1.872)35.19±23.53)(22.11±16.15)73.37±37.28)AUCO-t分别(43.21±37.32),Pg•h•L~1；tl/2(132.2±160.7)(133.9±102.5),(779.6±876.9)分别为(3.3±0・8),(3.2±2.3),(4.5±1.2)ho代谢产物Ml相应的Cmax分别为(16.03+9.336),(26.41土11.95),(28.71±5.874)ug•L-l；

3、AUCO-t分别为(105.6±73.60),(260.0±153.9),(323.l±107.9)ug•h•L-l；tl/2分别为(4.1±3.4),(4.4±2・3),(3.9±0.9)hoA-VI和Ml在大鼠体内药动学特征不存在性别差异，按0.09g・kg-1剂量多次灌胃A-VI后A-VI和Ml在体内均无蓄积。灌胃A-VI后，A-VI的胆汁和尿液排泄速率-时间曲线也出现双峰现象，灌胃A-VI6h以后可以在大鼠粪便中检测到Ml。A-VI在大鼠血浆中的平均血浆蛋白结合率为92.9%o［关键词］川续断皂昔VI；常春

4、藤皂昔元；药代动力学；蛋白结合率；胆汁排泄；尿液排泄；平衡透析法川续断皂昔VI（A-VI）是续断药材主要活性成分，具有抗氧化、镇痛、心肌保护和抗老年痴呆的药理作用［1-2］o常春藤皂昔元（Ml）为A-VI的主要活性代谢产物，具有抗抑郁、抗炎症等作用［3-4］o本课题组前期报道了大鼠粪便中A-VI的5个代谢产物［3］,其中Ml为主要代谢产物；报道了LC-MS/MS同时测定大鼠血浆中A-VI和Ml的方法及其在药动学预试验研究中的运用［5］,LC-MS/MS测定比格犬血浆中A-VI的方法及其在药动学预试验研究中的运用［6

5、］。目前除了作者前期的初步研究，有关A-VI在体内的过程及血浆蛋白结合率未见报道。本实验对大鼠灌胃A-VI后原形及其活性代谢产物Ml的药代动力学及胆汁、尿液和粪便排泄进行研究，采用平衡透析法［7-8］考察了A-VI与大鼠血浆蛋白的结合情况，为A-VI的进一步研发和临床应用提供参考。1材料对照品川续断皂昔VI（批号200412009,纯度98.6%）和常春藤皂昔元（批号111733-200904,纯度98.0%）.地西泮（批号171225-200903）和甘草次酸（批号110723-200612）购自中国食品药品检定

6、研究院；川续断皂昔VI原料药（批号20091101,纯度91.5%）为神华药业有限公司中试放大产品；甲醇和乙晴（色谱纯，MerkCompany）；乙酸（色谱纯，江苏汉邦科技股份有限公司）；其他试剂均为市售分析纯。Agilent1200液相色谱-Agilent6410B三重四极杆串联质谱联用仪，配有电喷雾离子源；pH计（型号PHS-25型,上海精密科学仪器有限公司）；高速离心机（型号1612-1型,上海医疗器械集团有限公司）；数显恒温水浴锅（型号HH-2型，国化电器有限公司）;Sartorius电子天平（型号BP21

7、1D）；透析袋（MWC0：8000-1万Da,2.7cm,上海蓝季科技发展有限公司）。SPF级SpragueDawley（SD）系大鼠，体重180〜210g,雌雄各半，由浙江省实验动物中心提供，合格证号SCXK（浙）2008-0033o2方法2.1生物样品检测方法见参考文献［4］。2.2大鼠单、多次灌胃A-VI的药动学研究取大鼠48只，体重180〜210g,随机分成4组，每组12只，雄雌各半。单次灌胃A-VI组：实验前禁食12h(不禁水)，按低、中、高(0.03,0.09,0.27g-kg-1)剂量分别灌胃给予A-

8、VI的0.5%CMC-Na混悬液，于灌胃A-VI前及灌胃A-VI10，20，30min,1,2,3,5,7,9,11,14,18,24,30h后，眼眶静脉丛取血100uL于肝素化离心管中，4000r•min-1离心10min,分取血浆30uL置于-80°C冰箱中保存，待测；给药后2h给予食物。多次灌胃A-VI组:按每次0.09g•kg-1剂量灌胃给予A-VI