急性肾损伤发病机制探究进展

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1、急性肾损伤发病机制探究进展急性肾损伤(acutekidneyinjury,AKI)是急性肾功能衰竭(acuterenalfailure,ARF)的早期阶段，此时肾小球滤过率和尿量通常尚未发生明显的改变。AKI在住院患者中总体发生率为1%〜7%［1］,在ICU病房中AKI的发生率为25%,约有5%的患者需要肾脏替代治疗［1-2］。在美国肾脏替代治疗是唯一被联邦食品药品管理局(FDA)认可的治疗AKI的有效措施。即使肾脏替代治疗得到了广泛的应用，在ICU病房AKI的病死率仍高达80%,AKI发病率和病死率一直居高不下，并有逐渐增长的趋

2、势。AKI通常是通过升高的血清肌肝或血尿素氮来做出诊断的，但发现血清肌肝和尿素氮升高时已非AKI的早期，因此最近有人试图将IL-18、肾脏损伤分子T(kidneyinjurymolecule-1,KIM-1)等生物标记物用于AKI的早期诊断［3］。目前人们认为炎症反应在AKI的发病机理中起了重要作用。在AKI的初始阶段，首先出现的是血管内皮细胞损伤,血管通透性增加，随之而来的是中性粒细胞、巨噬细胞、自然杀伤细胞和淋巴细胞的浸润等。人们需要更好地了解炎症反应在AKI中的作用，以便尽早采取最为适宜的干预措施来缩短病程，降低AKI的发生

3、率，以及减少其导致的远隔器官损伤，提高患者的生存率。1急性肾损伤的概念Hoste和Schurgers[4]对AKI的流行病学研究结果显示，AKI的发病率与急性肺损伤和严重感染相当，每百万人口中每年有2000〜3000人发病，其中200〜300人需要肾脏替代治疗。急性透析质量倡议组织（acutedialysisqualityinitiative,ADQI）于2002年针对ARF的早期防治提出了AKI的概念，并同时提出了AKI的分层诊断标准——RIFLE标准，见表1[5]。2004年，来自急性透析质量倡议组织（ADQI）、国际肾脏病学

4、会（ISN）、欧洲危重病学会（ESICM）、美国肾脏病学会（ASN）和美国肾脏病基金会（NFK）的专家成员在意大利Vicenza召开会议成立急性肾脏损伤网络（acutekidneyinjurynetwork,AKIN）,2005年9月AKIN在阿姆斯特丹举行了第1次会议，会议在RIFLE标准的基础上，对AKI的诊断及分级标准进行了修订，将AKI定义为（诊断标准）由导致肾脏结构或功能变化的损伤引起的肾功能突然下降（48h以内），表现为肌肝绝对值增加三0.3mg/dl（226.4umol/L）,或者增加250%（达到基线值的1.5倍）

5、，或者尿量V0.5ml/（kg-h）持续超过6ho并将AKI分为1、2、3期，分别对应于RIFLE标准的Risk、Injury和Failure[6],具体分期诊断标准见表2。2各种细胞、细胞因子及炎症介质在AKI中的作用2.1肾小球血管内皮细胞及其相关因子肾髓质血管淤血和血管内粒细胞聚集是引起AKI的主要原因之一。相对于肾小球前动脉收缩的影响，髓质缺血后内皮细胞的活化与损伤、内皮细胞-白细胞黏附的增加和凝血通路的激活较缩血管物质的作用更明显，因为即使在肾脏血流量尚未下降时，髓质的缺血缺氧可能已明显存在了[7]。内皮细胞被激活后，黏

6、附分子的表达增强，内皮细胞的损伤导致内皮细胞肿胀、细胞屏障受损，加上白细胞和血小板的相互作用等，可造成小血管机械性阻塞。许多局部因素还可以激活白细胞，使黏附分子的表达增强，这些因素包括细胞因子、趋化因子、类花生酸物质、活性氧(reactiveoxygenspecies,ROS)等。细胞因子还可以降低白细胞的变形能力，增加白细胞聚集，进一步加重肾损伤。此外受损白细胞还可以通过产生的ROS和类花生酸物质，使炎症反应增强和血管紧张素增加[8]o2.2肾小管上皮细胞及其相关因子缺血性ARF的重要病理生理变化是肾髓质血流减少，氧输送减少，氧

7、供和氧需失衡，从而导致肾小管上皮细胞损伤[6]。肾小管上皮细胞在AKI的发病过程中能够促进炎症反应。肾小管上皮细胞膜表达的多种跨膜蛋白在AKI中发挥了重要作用。目前的研究已经证实了Toll-样受体(TLRs)及肾脏损伤分子T(KIM-1)在AKI中的作用。Toll-样受体(TLRs)是一个跨膜受体家族，在白细胞和肾脏上皮细胞上广泛表达，调节天然免疫与获得性免疫应答。TLR-2和TLR-4主要表达于肾小管上皮细胞，在AKI中其表达明显增加，TLR-2缺陷和应用TLR-2单克隆抗体的小鼠在缺血性肾损伤中可以明显减轻肾损伤，肾缺血后肾小

8、管上皮细胞和浸润的白细胞TLR-4的表达显著增加［9-10］oKIM-1也是一种跨膜蛋白，表达于受损细胞表面，KIM-1表达增加可导致受损的上皮细胞被巨噬细胞吞噬，AKI时，KIM-1介导的对损伤、衰老细胞吞噬作用的上调可促进炎症反应［11-12］