白藜芦醇类似物的合成与其生理活性.研究

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1、第一章前育第一章前言1．1白藜芦醇简介长期以来，法国人与西方其他发达国家居民一样以“高蛋白、高脂肪、高热量”的三高食品为主食，根据医学常识这将导致冠心病、高血脂等心血管疾病的发生率增高，但调查发现法国人冠心病、高血脂等心血管疾病的发病率远低于其他饮食习惯类似的国家，即“FrenchParadox(法国悖论)”现象llJ。研究发现，法国人与其他饮食习惯类似的国家人饮食差异主要在于法国人嗜好葡萄酒，其人均葡萄酒饮用量居世界首位，进一步研究发现葡萄酒中含有许多天然多羟基类化合物，这些化合物中除了类黄酮外，还含有丰富的对人体健康有益的白藜芦醇，其化学结构式如下：HOHOH白藜芦醇(resver

2、atr01)白黎芦醇，化学名为3,4’，5．三羟基．反式一二苯乙烯(3，4’，5-trihydroxy-trans-stilbene)，又名芪三烯；无色针状结晶，mp：256．257℃，当环境温度高于261℃时易升华；难溶于水，易溶于乙醚、氯仿、甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、二甲亚砜等有机溶剂；在365nm的紫外光照射下产生荧光，并能和三氯化铁．铁氰化钾起显色反应。白藜芦醇的存在形式主要有4种：顺式白藜芦醇、反式白藜芦醇以及顺式白藜芦醇糖苷、反式白藜芦醇糖苷，主要以反式形式存在，后两种形式能够在人体中糖苷酶的作用下释放出自藜芦醇。其反式异构体的生理活性要强于顺式异构体，单体强于糖苷。在紫

3、外线的照射下，反式白藜芦醇能够转化为顺式结构。1940年，人们首次从毛叶藜醇的根部得到白藜芦醇，白藜芦醇为多酚类物质，结构类似于雌激素乙芪酚。最初被认为是葡萄属植物产生的一种植物抗毒素而被发现【2J，以后又相继在葡萄科(爬山虎属、山葡萄属、蛇葡萄属)、百合科(藜芦属、菝契属)、蓼科(蓼属、大黄属)、豆科(槐属、花生属、决明属、三叶属、羊蹄甲属、冬青属)、姚金娘科(桉属)等21个科31个属的72种植物中发现了白藜芦醇。后来发现白藜芦醇在未经酿酒的葡萄籽、葡萄皮中含量相当高，分别为12．45mg／g和3．44mg／g，并以反式为主【3】o1．2白藜芦醇的药理作用白藜芦醇最早是在20世纪40

4、年代初由Takaoka从植物毛叶藜芦(veratrumgradiflurum)中提取的到的，1963年Nonomura等指出该物质是治疗炎症、脂类代谢和江南人学硕：I：学位论文心脏疾病的有效成分，但直到1992年在商业葡萄酒中首次发现了白藜芦醇，同一年科学界对葡萄酒富含白藜芦醇进行了进一步的确认，发现它具有多种有益于人体健康的生理活性，这才引起人们的注意。以后的研究发现，白藜芦醇具有多种多样生理活性，主要包括：抗癌作用【41，对心血管系统的保护作用⋯，抗真菌作用【51，抗氧化、抗自由基作用‘61，抗炎作用【7】，植物雌激素作用‘81，机体损伤的保护作用【9】，对骨代谢和内皮素拮抗剂的影

5、响【旧l，保肝、利肝作用⋯j等。其中，最令人瞩目和最有潜在应用价值的是其在抗癌、抗氧化、心血管保护方面的作用。1．2．1抗癌作用各种研究证实白藜芦醇对鼻咽癌【121、肺癌、肝癌【13、141、肠癌、胃癌【15】、乳癌、白血病等多种肿瘤细胞均有显著的抑制作用。1997年，美国Illinois')、I,I大学的科研人员最先在Science杂志上报道【l6

6、，白藜芦醇对癌症的起始、增殖、发展三个主要阶段均有抑制¨71乃至逆转作用，主要表现在：(1)抑制起始作用：减少自由基形成；诱导II期药代酶增多；拮抗二恶英作用。(2)抑制促进作用：抑制环氧合酶(C0x)；抑制过氧化氢酶。(3)抑制发展作用

7、：抑制癌细胞增殖；诱导癌细胞分化与凋亡。值得一提的是，白藜芦醇对癌细胞具有选择性的杀伤力¨引，新加坡学者曾报道，白藜芦醇可明显抑$1]HL．60白血病细胞生长，而用白藜芦醇处理健康人J下常外周血液淋巴细胞时，没有测到白藜芦醇可杀死正常细胞的数据。白藜芦醇对癌症还具有化学预防作用，这使我们相信它是一种极有前途的抗癌新药，不仅可以用于癌症的治疗，也可用于癌症的预防，而且毒性较小。虽然白藜芦醇的抗癌活性已经被证实，但是它的作用机理至今尚没有一个统一的说法，其作用机制似乎是多方面的，主要有：①抗突变；②抑制细胞DNA的合成，减少细胞增殖；③抑制环氧合酶；④抑制细胞色素酶；⑤诱导解毒酶；⑥抑制蛋

8、白激活酶；⑦诱发细胞周期阻滞；⑧诱导肿瘤细胞凋亡。抑制肿瘤细胞增殖可能是白藜芦醇抗癌的重要作用机制之一，研究表明白藜芦醇可以抑制人口腔鳞状细胞癌、人白血病、人结肠癌、人乳腺上皮癌、前列腺癌等多种癌细胞的生长增殖，且具有明显的时间与剂量依赖性和细胞种属差异性。白藜芦醇能明显诱导人胆囊癌细胞(GBC)凋亡，使细胞周期分布发生改变，主要表现为G2／M期细胞百分比减少，S期细胞增加。1．2．2对心血管系统的保护作用“法国悖论”现象充分说明了白藜芦醇对心