格列齐特合成新工艺的.研究

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3、磺酰脲类口服降糖药，具有降血糖和改善凝血功能的双重作用，临床上已被广泛使用Il】。格列齐特由法国SERvIER公司开发，全球最早于1972年在法国上市，商品名为达美康(Di锄icron)，80年代开始供应中国市场，现已在全球130多个国家注册和销售。我国每年至少有20万II型糖尿病人使用【21。本课题在总结文献基础上研究了一种新颖的、步骤更少的格列齐特合成路线，如图1．1所示。ONH剁H，·H，0—-—————●L———Jl———o■’CH30H粥员呲H扣os一2H3cO一叫望旦趔竺!j-一NH2—1：≯图1．1格列齐特合成路线一NH2本文以

4、l，2．环戊烷邻二甲酸酐为原料，先与水合肼反应得到N．氨基．1，2．环戊烷邻二甲酰亚胺，然后经硼氢化钾与三氯化铝复合的还原体系还原得到六氢．2．环戊并吡咯基胺，最后与对甲苯黄酰脲缩合得到终产品格列齐特。这种方法与以前的方法相比较，具有以下几方面的改进：(1)设计了不同于文献的合成路线，中间体N．氨基．1，2．环戊烷邻二甲酰亚胺是一种新物质。(2)以1，2．环戊烷邻二甲酸酐为原料，与80％水合肼反应得到N．氨基．1，2．环戊烷邻二甲酰亚胺，还原后得到六氢．2．环戊并吡咯基胺，此两步反应代替了文献方法中的酰亚胺化、还原、亚硝化、还原四步反应，对于

5、减少反应步骤，降低成本有利。此过程已经申请发明专利，受理号200810060128．1。∞一几浙江大学硕上学文论文格列齐特合成新T艺的研究对甲苯磺酰脲缩合，得到产品格列齐特。实验在文献基础上讨论了物料配比、溶剂等反应条件对反应的影响。确定了较适宜的反应条件为：原料六氢．2．环戊并吡咯基胺(盐酸盐)与对甲苯磺酰脲的摩尔比为1：1．05，甲苯与DMF的混合液中回流反应2小时，加水冷却析晶，过滤得到产品，乙酸乙酯重结晶，收率为87．2％，纯度为99．5％。本文实现了新工艺合成格列齐特的过程，对各步产品的结构进行了检测确认，研究了影响各步反应的关键因

6、素，为生产过程提供了必要的基础数据。浙江大学硕士学文论文格列齐特合成新T艺的研究第二章课题背景及文献综述2．1课题背景2．1．1课题的研究意义糖尿病是临床常见、不能治愈而只能控制的少数疾病之一，己成为当今世界上继恶性肿瘤、心脑血管疾病之后，严重威胁人类健康的第三大疾病。世界卫生组织(WHO)指出，1998年全球糖尿病患者为1．2亿，预计2025年将达3亿【31。据国际糖尿病联合会估计，在欧洲，5000多万人患糖尿病。仅在西欧，治疗糖尿病引起的并发症和治疗糖尿病人的医疗费用占医疗保健费用的5～10％【4】。目前我国的糖尿病患病率属全球中等水平，

7、但由于人口基数大，糖尿病患者群体绝对数量庞大。根据世界卫生组织(WHO)发表的统计数据，目前全球糖尿病患者高达1．8亿人，其中中国患者6000万人，占全球患者总量的三分之一。作为一种顽固的慢性疾病，糖尿病的治疗费用相对昂贵。国家发展和改革委员会公众营养与发展中心的专题研究报告指出，每年中国糖尿病人的医疗费用高达人民币833亿元l引。糖尿病是一组由于胰岛素分泌缺陷及(或)其生物学作用障碍引起的以高血糖为特征的代谢性疾病。慢性高血糖常导致各种脏器，尤其是眼、肾、神经及心血管的长期损害、功能不全和衰竭16J。2．1．2糖尿病的类型一般临床和科研工作

8、中，采用世界卫生组织糖尿病专家工作组以美国国立卫生研究院全国资料组提出的糖尿病分类为基础的分类法‘7】：(1)胰岛素依赖型糖尿病(1DDM，lnsulinDepen