抗血管生成治疗子宫内膜异位症的实验分析

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1、军医进修学院硕士学位论文ofendometriosisbyinhibitingangiogenesis．Thissuggeststhattheuseofangiostaticagentsmaybepromisingasa也唧forendometriosis．Keywords：Endome仃iosis；chickembryochorioallantocicmembrane；SCIDmice；Antiangiogenesis；军医进修学院硕士学位论文前言子宫内膜异位症(Endometriosis，EMs)为一种妇

2、科常见病，是指有生长功能的子宫内膜出现于子宫腔被覆粘膜以外的部位，以盆腔疼痛、月经失调及不孕为主要特征，严重影响患者的身心健康和生活质量，其在育龄妇女中的发病率约占10．15％，在不孕妇女中更是高达40．50％，且发病率呈上升趋势。EMs的病因至今尚未明晰，关于其发病机理存在诸多学说，其中Sampson提出的经血逆流腹腔种植理论仍被大多数人所接受。但经血逆流是育龄妇女经期常见的生理现象，发生率可达95％左右，而其中只有10-15％会发生EMs，并且该理论不能解释发生在盆腔外的EMs，提示经血逆流只是诱因之一，

3、而子宫内膜异位种植后的生长行为以及腹腔微环境的变化才是EMs发病的关键，即当脱落的子宫内膜附着在腹膜或其他部位时，异位内膜本身及其周围组织新生血供的建立维系着子宫内膜异位种植后存活和EMs发生，同时腹腔微环境中巨噬细胞以及各种细胞因子、免疫球蛋白等质或量的变化，也促进了疾病的发生发展IlJ。目前，EMs的治疗方法以手术和药物治疗为主。EMs的治疗目的：减轻或控制疼痛、治疗或促进生育、减缩或消除病灶、预防或减少复发；还要结合患者的年龄、症状轻重、病变程度、婚姻和妊娠要求以及过去治疗等情况进行综合分析，做到治疗的

4、个体化[21。手术(腹腔镜或开腹)分为保守性手术(保留生育功能)、半根治性手术(保留卵巢功能)和根治性手术。月经功能，周期性雌／孕激素刺激和遗传性或后天性免疫异常反应是EMs发生发展的条件[31。如果最后一种条件在疾病的发展中起主要作用，那么手术治疗只能起到缩小病灶作用，而不能抑制病情的发展；因为含有子宫内膜的一些微小病灶，往往不被肉眼或腹腔镜所见，这些在显微镜下才可检测到的极早期病变，其细胞经分化增殖可发展成为各种类型的病灶；多数病灶侵犯腹膜表面，肉眼容易看见，但腹膜下的病灶就无法看到。因此，手术治疗存在不

5、彻底性，这些残留的病灶可成为EMs复发的根源【4】，复发性病变需要多次手术治疗，然而，何种手术可以在同一患者身上重复而又安全地施行以及其可行性是一个值得商榷的问题。12军医进修学院硕士学位论文药物治疗主要为性激素抑制疗法，达到卵巢抑制，“假孕”或“假绝经”，用药期间月经中期的促黄体激素、促卵泡激素、孕激素和雌二醇水平均降低，外源性的雌／孕激素与子宫内膜及异位内膜上相应的受体结合，导致内膜萎缩、血管充血、水肿和蜕膜化等[51。常用的药物有：孕激素、达那唑(danaz01)、内美通(三烯高诺酮，gestrinon

6、e)和促性腺激素释放激素类似物(GnRHa)等。但是，此类药物治疗也存在无可回避的问题：其一是药物本身的副反应，如肝功能损害、男性化表现、体重增加以及GnRHa所致的围绝经期症状和骨质疏松等问题嘲；其二还存在治疗后复发率高，对致密的粘连无效，改善生殖的作用不肯定，疗效存在个体差异以及费用昂贵等缺陷。由上述可见，目前EMs的治疗仍存在着如何消除病灶、改善症状、提高妊娠率和降低复发率等一系列局限性。20世纪70年代初，Folkman首先提出“肿瘤生长和转移都依赖于新生血管形成”的概念，肿瘤组织的发生和种植转移过程

7、中血管生成机制的研究遂成为热点课题。肿瘤的生长过程分为两个明显的阶段：无血管期和血管期。在无血管期阶段实体肿瘤的生长直径不会超过2mm，而这正是血液中氧和营养物质通过弥撒方式所能达到的最远距离，无血管期的肿瘤没有转移能力。从无血管期到血管期的转化称为“血管生成开关”【”，一旦肿瘤经历“开关”转化就进入血管期，其继续生长就必须要由新生血管来提供足够的氧及营养物质。肿瘤新生血管结构缺乏完整性，管壁薄弱，使它们比正常成熟血管更容易被肿瘤细胞穿透，导致肿瘤转移。随着对EMs发生机制和血管生成理论的深入研究，越来越多的

8、证据表明血管生成不仅在月经周期子宫内膜的生长修复中起作用，而且也在EMs的发生发展中占有重要位置【8】o有研究证实EMs患者在位子宫内膜的血管形成活性明显增强，存在血管异常增生现象，并且EMs患者在位内膜的毛细血管平均表面积、总表面积以及毛细血管的数量明显高于正常子宫内膜。其次，EMs患者的异位子宫内膜及腹腔液中富集多种促血管生成的生长因子及其受体，如血管内皮生长因子(VEGF)和血小板源性内皮细胞