凋亡抑制基因survivin在胃肠道间质瘤中的表达及作用研究

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1、第三军医大学硕士学位论文凋亡抑制基因SurVivin在胃肠道间质瘤中的表达及作用研究摘要研究目的和背景胃肠道问质瘤(gastrointestinalstromaltumorGIST)是常见的消化道间叶源性肿瘤，呈非定向分化，可能起源于向胃肠道caial细胞分化的间质前体细胞，多见于中老年人，好发于胃肠道、网膜和肠系膜，特异性表达C—KIT(cDll7)蛋白，以血行转移为主。目前倾向于将GIST看作是具有恶性潜能的肿瘤，尚缺乏特异的恶性潜能评估指标，且预后差。寻找可靠的评估GIST恶性潜能的指标，研究GIST浸润和转移的机制，对GIST的恶性潜能和预后评估以及治疗都具有重要意

2、义。细胞凋亡是机体重要的生理过程，起着维持内环境稳定的关键作用。凋亡调节紊乱有助于细胞的恶性转化和肿瘤的进展，是恶性肿瘤形成的重要机制之一。Survivin是凋亡抑制蛋白(IAP)家族的新成员，是利用效应细胞蛋白酶受体一1(EPR—1)的cDNA在人类基因组库中筛选克隆分离出来的，其组织分布特征具有明显的细胞选择性，其广泛表达于胚胎和胎儿组织，在终末分化的成人组织(胸腺、生殖腺除外)中则不表达，但在人类多数恶性肿瘤组织中都可检测出Survivin的表达，且Survivin的表达与多种肿瘤的生物学特性和疾病分期有关。近年研究发现，Survivin的表达还与肿瘤的血管生成有关，

3、且Survivin与血管生成因子VEGF、bFGF在肿瘤血管生成中可能存在密切的关联。Survivin与以血行转移为主、血运丰富的GIST的关系值得探讨。目前，Survivin在GIST中的表达及其与临床病理特征的关系尚无报道，GIST中Survivin在血管生成和细胞凋亡中的作用研究亦未见报道。为此，我们研究了胃肠道间质瘤中Survivin基因和蛋白的表达与临床意义，以及其表达和血管生成、VEGF、bFGF及细胞凋亡之间的关系，探讨Survivin在GIST中的作用和可能机制，为GIST的恶性潜能评估和治疗选择提供新的思路。材料和方法一、实验材料收集2004年4月～200

4、7年3月间第三军医大学第一附属医院手术室及胃镜室的6第三军医大学硕士学位论文标本57例，由西南医院病理科经病理证实为胃肠道问质瘤(GIST)，其中男30例，女27例，肿瘤部位：胃40例、小肠13例、直肠4例，并采用胃肠道间质瘤的恶性潜能标准进行分级：极低恶性潜能组(VLR)】2例，低度恶性潜能组(LR)17例，中度恶性潜能组(IR)141歹{j，高度恶性潜能组(HR)14例。全部病例资料保存完整，术前均未作化疗、放疗。二、实验方法1．采用HE染色法对57例标本进行染色，并请病理科有经验的医师在显微镜下重新观察，以进一步核实病理诊断，并对肿瘤组织进行恶性潜能分级。2．应用原位

5、分子杂交(ISH)技术检测57例胃肠道间质瘤组织中SurvivinmRNA的表达情况，并分析其表达与GIST恶性潜能及临床病理特征的关系。3．采用免疫组化法检测GIST组织中survivin蛋白与VEGF、bFGF、CD31的表达水平，其中用CD31抗体标记肿瘤血管内皮细胞，计数MvD值，分析Sun，ivin与VEGF、bFGF、MVD值的关系。4．采用DNA末端原位标记法(TUNEL法)检测GIST组织中细胞凋亡的情况，并分析Survivin表达与细胞凋亡的关系。结果1．SurvivinmRNA阳性表达率在GIsT组织中为71．9％，其阳性表达与GIST的恶性潜能相关(P

6、0．05)。2．SurVivin蛋白阳性表达率在GIST组织中为66．7％，其阳性表达与GIST的恶性潜能密切相关(PO．05)，vEGF表达、MVD值与GIST的恶性潜能相关(P

7、VD值还与GIST浸润转移、直径大小及有无中心坏死明显相关(P