病理生理学 - 台湾肾脏医学会

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急性腎損傷及恢復之病理生理機轉李柏葒、賴俊夫，台大急性腎損傷研究群（NSARF）台灣大學附設醫院內科部腎臟科急性腎損傷是在臨床上常常會遇到的問題，傳統上可依照其病因區分為腎前(pre-renal)，腎因(intrinsic)，以及腎後型(post-renal)腎損傷。三者之中，腎前與腎因型腎損傷可為因果關係，亦可同時並存。近年來腎因型腎損傷已成為住院病人最常見的急性腎損傷。儘管醫學不斷在進步，有越來越多的支持系統可幫助醫師照顧病患，但在急性腎損傷病人的預後卻沒有明顯的改善，這主要是受限於缺乏敏感且快速的診斷指標，以及對於急性腎損傷時的細胞和分子機轉不夠瞭解所致。在此介紹缺血性急性腎損傷及敗血性急性腎損傷，希望藉由對病理生理機轉的瞭解，讓臨床醫師瞭解早期診斷早期治療的重要性，以及重症透析觀念的建立。關鍵詞:Acutekidneyinjury,Pathologicalphysiologyofkidney急性腎損傷之病理生理學一、缺血性急性腎損傷缺血(ischemia)是臨床上最常見造成急性腎損傷的原因，其病理生理學包含了腎小管上皮細胞的受損、血管內皮細胞的功能異常以及發炎反應[1]。1.腎小管上皮細胞傷害氧氣的缺乏會導致細胞內的腺嘌呤核甘三磷酸(adenosinetriphosphate,ATP)被迅速分解，使得細胞內鈣離子濃度上升，同時產生次黃嘌呤(hypoxanthine)。鈣離子可以活化下游的分解酵素對細胞骨架和細胞膜造成傷害[2]；次黃嘌呤則是在組織再灌流(reperfusion)時，經由酵素分解為黃嘌呤(xanthine)，此過程會產生大量的過通訊作者:賴俊夫醫師地址:台北市中山南路7號台灣大學附設醫院腎臟科電話:0972651652E-mail:s821052@yahoo.com.tw氧量的過氧化氫(hydrogenperoxide)及氫氣自由基(hydroxylradical)。此外，腎小管細胞的誘生型一氧化氮合成酶(induciblenitrogensynthase,iNOS)在缺氧時表現會增加，一氧化氮(nitricoxide,NO)產生後會與細胞內的超氧化物(superoxide)交互作用產生過氧硝酸根化合物(peroxynitrite)，這些活性氧分子(reactiveoxygenspecies)可藉由氧化蛋白質，使脂質過氧化(peroxidation)，破壞脫氧核醣核酸(DNA)，誘發細胞計畫性凋亡(apoptosis)，對腎小管細胞造成傷害。目前有許多研究都在針對如何減少氧化損傷(oxidant injury)以期能夠降低腎臟所受到的傷害，edaravone[3]及apotransferrin[4]可抑制自由基與螯合具有還原活性之游離鐵，其在人類急性腎損傷的角色目前仍在研究中。腺嘌呤核甘三磷酸被用罄後會造成細胞骨架的破壞，上皮細胞的刷狀緣(brushborder)會脫落或是內化，細胞間之緊密接合(tightjunction)和黏著接合(adherensjunction)消失[5]，細胞極性(polarity)喪失。鈉鉀幫浦(Na+-K+ATPase)會由基側膜(basolateralmembrane)移開，導致近端腎小管對鈉的再吸收能力下降，鈉離子排除分率上升。受到傷害的腎小管細胞有可能存活或是死亡，這些死掉的細胞可以是細胞計畫性凋亡或非計畫性凋亡(necrosis)，掉落到管腔中後形成圓柱體(cast)，將管腔塞住，使得腎絲球過濾液從細胞與細胞間的鬆散間隙回流(back-leak)到腎臟間質(interstitial)[6]，造成腎絲球過濾率持續下降。受損的上皮細胞若沒有適當的恢復，動物實驗發現會造成細胞週期停滯在G2/Mphase，分泌許多種細胞激素(cytokines)與化學激素(chemokine)，影響腎臟組織造成纖維化與慢性腎臟病[7]。在適當的條件下，存活的上皮細胞具有再生能力而開始恢復[8]，當腎臟開始進行修復，細胞會進行去分化(dedifferentiation)、細胞增生(proliferation)和再分化(differentiation)，細胞極性重新建立，腎功能開始恢復，病人的尿量增加，進入利尿期(diureticphase)(圖1)。(圖1)缺血性急性腎損傷後腎小管細胞結構的改變1.血管內皮細胞傷害 近年來越來越多的研究顯示血管內皮細胞的受損在許多疾病都佔有重要角色，血管內皮已被視為一種獨特的器官，在急性腎損傷時，血管內皮細胞可以是發炎反應的來源也可以是其攻擊目標，很可能是受到附近受到傷害的腎小管上皮細胞釋放的物質的影響[9]。腎臟的血管受到傷害後自我調控的功能會受到影響，造成腎臟內血流分佈的改變，即使在再灌流後，由於血管持續收縮，組織會持續處在缺氧的狀態，這種情形在皮質髓質交界處最為明顯[10,11]。在正常生理情況下，髓質外部原本就是處在相對低氧，但此處細胞代謝活性與能量需求卻偏高，因此在血流減少時傷害也就特別嚴重。此外，微循環的充血也會影響腎臟血流，內皮細胞受損後會變的腫脹(swelling)、呈現發泡狀(blebbing)、凋亡(death)、甚至從血管壁剝離，造成血管管徑狹窄。內皮細胞表面的黏附分子(adhesionmolecules)像是第一型細胞間黏附分子(intercellularadhesionmolecule-1，ICAM-1)、戊型選擇素(E-selectin)等的表現會增加，促進白血球和內皮細胞的交互作用，聚集的白血球對血管造成阻塞，同時引起免疫反應造成內皮細胞功能異常[12]。動物實驗的研究發現，急性腎損傷造成的血管內皮細胞傷害、微血管減少、血管新生作用被抑制，及持續性的組織相對缺氧狀態，可能是造成日後腎臟纖維化與慢性腎臟病的原因。圖2推測血管內皮細胞傷害在缺血性急性腎損傷的影響1.發炎反應發炎反應亦是缺血性急性腎損傷的主要病理機轉，由血管內皮引起的發炎反應會經由其他細胞所分泌的因子而加強，這些細胞包含了腎小管上皮細胞、樹突細胞(dendritic cell)以及白血球[13]。這些細胞會分泌致炎性細胞激素(proinflammatorycytokines)與化學激素(chemokine)包括腫瘤壞死因子(tumornecrosisfactor-alpha,TNF-α)、細胞間素-1β(interleukin-1β,IL-1β)、轉化生長因子-β(transforminggrowthfactor-β,TGF-β)、第六型細胞間素(interleukin-6,IL-6)、第八型細胞間素(interleukin-8,IL-8)和第一型單核球趨化蛋白(monocytechemoattractantprotein-1)對腎臟造成傷害。由來自骨髓和腎臟的細胞之間的交通，以及天然免疫(innateimmunity)與獲得性免疫(adaptiveimmunity)的交互作用，構成了腎損傷時複雜的發炎反應。就臨床的角度來看，缺血性腎損傷可以分為五個時期，分別為(1)腎前期(prerenalphase)、(2)初始期(initiationphase)、(3)擴展期(extensionphase)、(4)維持期(maintenancephase)和(5)恢復期(recoveryphase)[14]。在腎前期，到腎臟的血流量減少造成功能下降，但細胞的完整性可藉由腎臟本身的調控機制來維持，如果血流量不足的狀況沒有獲得改善，細胞內的腺嘌呤核甘三磷酸被消耗掉後就會引起細胞功能異常，進入初始期，在初始期時若能及時診斷並處理，腎臟功能可以得到很好的恢復。腎小管上皮細胞和內皮細胞受到傷害後引起發炎反應，再加上血管調控機制受到影響造成組織持續缺氧，腎絲球過濾率繼續下降，此時就是擴展期。到了維持期，腎絲球過濾率達到最低點並在此低點維持一段時間，之後腎臟開始進行修復，進入恢復期，存活的細胞開始增生分化，腎臟功能開始改善。腎臟功能恢復的程度主要取決於一開始缺血的嚴重度，因此未來在這部分發展的重點應放在如何早期診斷早期治療，以期減少腎臟功能的下降。一、敗血性急性腎損傷敗血症是重症病人發生急性腎損傷的主要原因，在以往的觀念，敗血性急性腎損傷都被歸類為腎前型腎損傷(pre-renalAKI)，這樣的發現主要是來自於對低動力型休克(hypodynamicshock)病人的觀察，但在臨床上大部分的敗血症病人其實是處在一高血流動力的狀態(hyperdynamicstatus)，這些病人是否適用腎前型腎損傷的概念是有待商榷的。Brenner[15]在1990年曾經分析過八位重症病患，利用經皮穿刺導管到腎靜脈，藉由熱稀釋法(thermodilution)的方法測量腎臟的血流，結果發現在高血流動力狀態下的敗血症時，腎臟的血流並沒有下降但血管阻力(vascularresistance)是降低的，這是目前少數關於人類的研究。而在動物實驗中，實驗的結果隨動物的種類、測量的方法以及動物的血液動力學狀態有所不同。綜合分析(meta-analysis)的結果顯示唯一和腎臟血流有相關的變數就是心輸出量(cardiacoutput)[16] ，即如果病人是處在高血流動力的狀態，腎臟的血流應是足夠或是增加的。一個可能的解釋是由於腎臟的血管擴張，尤其是當出球小動脈擴張的程度超過入球小動脈時，即使腎臟的血流量足夠或是增加，腎絲球過濾率仍然是下降的，在臨床上看到的就是病人的肌酸酐上升，尿量變少[17]。除了血液動力學的影響外，敗血症時所釋放出的眾多致炎性細胞激素、血管活性物質(vasoactivesubstance)等等也都在敗血性腎損傷中扮演一定的角色。像是在內毒素血症(endoxotemia)時，會促進細胞計畫性凋亡[18]。此外，器官之間的交互影響也是敗血性急性腎損傷的可能原因之一，例如在急性呼吸窘迫症候群的病人，呼吸器使用保護性通氣策略(protectiveventilatorystrategy)的可保護腎臟減少傷害[19]。由前述的介紹，我們可以知道敗血性腎損傷的機轉相當複雜，尤其在高血流動力狀態的敗血症病人，並非以往所認定的腎前型腎損傷，而是以腎因型腎損傷為主，因此在臨床上照顧這樣的病人，重點應放在處理根本的問題，避免腎毒性藥物的使用，給予病人適量的水分維持病患的血行動力，避免過量的點滴補充造成病人體液過量，反而對腎功能的預後有害[20]。急性腎損傷之恢復臨床的研究發現急性腎損傷的病患，除了增加日後死亡的風險以外，也會增加慢性腎臟病及進入透析的風險，這些患者在急性期之後的腎臟功能常常無法完全恢復，可能是導致日後長期併發症的原因。從動物實驗發現，急性腎損傷之後腎臟會開始進行修復反應，但這些修復反應可能是不完全的，並會導致慢性的腎臟傷害。一、急性腎損傷後的恢復機轉急性腎損傷對細胞所引起的傷害可造成亞致死性損傷(sublethaldamage)，或是經由細胞計畫性凋亡或非計畫性凋亡造成細胞死亡[21]。雖然臨床上引起急性腎損傷的原因眾多，但不論是何種急性腎損傷細胞所受的傷害卻是類似的，腎臟功能要恢復必須要這些受損的細胞能進行修復。由前述的內容可知急性腎損傷後，腎小管上皮細胞間的緊密接合會被破壞，細胞極性喪失，鈉鉀幫浦移位導致近端腎小管對鈉的再吸收能力下降，因此，腎臟恢復的過程中，受到傷害的腎小管上皮細胞與再生的細胞必須要重新建立細胞極性，此重建細胞極性的過程可能需要來自周圍細胞或是細胞外間質(extracellularmatrix)的訊息(signalcues)。此外，腎小管上皮細胞受到嚴重的傷害死亡後會造成腎小管的完整性(integrity)喪失，因此腎臟開始恢復時的其中一個步驟就是細胞的再增殖(repopulation)，這些再生的細胞之後還要再分化形成成熟的腎小管上皮細胞。關於這些再生的細胞來源之後會再討論。急性腎損傷時血管內皮細胞也會受到傷害，繼而引起發炎反應。發炎細胞在腎臟恢復的過程經由旁分泌(paracrine)提供生長因子(growthfactor)，使得受傷的細胞可以免於走向細胞計畫性凋亡，並且開始細胞增生，其他細胞如腎臟或骨髓來的間葉幹細胞(mesenchymastemcells)也可經由旁分泌或直接增生的方式來加速腎小管細胞的再增殖。二、新生的腎小管上皮細胞來源有三種細胞被認為和缺血性急性腎損傷後腎臟恢復有關 :存活的腎小管上皮細胞、源自腎臟的幹細胞以及骨髓來源的間葉幹細胞[21]。發生腎損傷後，近端腎小管細胞會表現波形蛋白(vimentin)和增殖細胞核抗原(proliferatingcellnuclearantigen)，波形蛋白一般出現在未分化的間質細胞，已分化的腎臟細胞不會出現，增殖細胞核抗原出現代表細胞在進行增生，由此可知存活的腎小管細胞會進行去分化及細胞增生來達成腎臟的修復。源自腎臟的幹細胞(renal-specificstemcells)也被認為和腎臟修復有關，在動物實驗中發現缺血性腎損傷後，這些細胞會增生且似乎參與了腎小管細胞的再增殖，但其臨床是否可被應用於急性腎損傷的治療目前仍無定論。骨髓來源的幹細胞有兩種：造血幹細胞(hematopoieticstemcell)和間葉幹細胞，造血幹細胞可分化為任何一種成熟的血球細胞，間葉幹細胞可分化為許多不同種類的細胞。早期的動物實驗一開始認為骨髓來源的幹細胞會移行到腎臟並加速腎小管再增殖，但後續的研究發現再增殖的腎小管細胞大都來自存活的上皮細胞或腎臟本身的幹細胞，而非來自骨髓的幹細胞。目前認為骨髓來源的間葉幹細胞對腎臟恢復的貢獻主要是透過旁分泌的機制。一、修復性的發炎反應與生長因子正確的發炎反應在腎臟的恢復期也扮演重要的角色。來自周邊血液的monocyte會被召喚進入缺血性腎臟損傷的腎臟組織中，活化為修復性的巨噬細胞，其所分泌的細胞激素可以促進腎小管上皮細胞的修復[22]。在動物實驗中有許多種生長因子都可促進腎小管上皮細胞的增生，例如上皮細胞生長因子(epidermalgrowthfactor)可藉由和腎臟細胞表面的上皮細胞生長因子受器結合使得上皮細胞和幹細胞增生，但因為上皮細胞生長因子可以作用在許多不同的組織，在臨床使用上需謹慎評估。此外，類胰島素生長因子(insulin-likegrowthfactor-1)被發現可藉由增加上皮細胞生長因子受器來促進腎小管細胞增生，也可透過一氧化氮和前列腺素(prostaglandin)的產生讓腎血流增加，腎絲球過濾率上升，另外還會促進蛋白質合成，有利於重大傷病後的恢復，雖然類胰島素生長因子在動物實驗中有很好的效果，但在人體實驗卻未發現對急性腎損傷有幫忙。甲型促黑激素(α-melanocytestimulatinghormone)是一種抗發炎的細胞激素，作用在腎小管時會降低誘生型一氧化氮合成酶的表現，減少受傷害的程度，目前內生性甲型促黑激素在腎臟修復的角色仍舊不明。紅血球生成素(erythropoietin)被發現在缺血性腎損傷可以加速腎臟恢復，而在cisplatin引起急性腎損傷的動物實驗中也發現紅血球生成素可以促進腎小管上皮細胞增生，但目前並沒有關於這方面的人體實驗，且體內內生性的紅血球生成素在此過程中的角色也還不清楚。研究發現肝細胞生長因子(hepatocytegrowthfactor)有促進腎臟細胞分裂及分化的功能，在急性腎損傷動物實驗中給予肝細胞生長因子可以促進細胞增生，加強腎小管細胞附著於基底膜(basement membrane)上，避免細胞掉落，在恢復過程的晚期，肝細胞生長因子的抗纖維化作用，可預防腎臟走向纖維化的命運。第七型骨頭成形蛋白(bonemorphogeneticprotein-7)在腎臟發育的過程中是必須的生長因子，即使到了成人時期腎臟仍然會表現第七型骨頭成形蛋白，腎臟缺血時給予外來的第七型骨頭成形蛋白可以減少第一型細胞間黏附分子的表現，進而降低發炎細胞所造成的傷害，此外第七型骨頭成形蛋白也具有抗纖維化的作用。至於轉化生長因子-β具有促纖維化的作用，研究發現轉化生長因子-β對腎臟恢復的影響是長期的，在許多實驗中發現轉化生長因子-β和腎臟纖維化有關。一、血管內皮細胞與細胞基質的角色血管內皮細胞在急性腎損傷時會受到傷害，進而引起發炎反應對腎小管細胞造成更嚴重的破壞，目前對於血管內皮細胞在急性腎損傷時的角色僅限於致病機轉，但內皮細胞如何進行修復仍有待研究。細胞與周圍細胞和細胞外間質的訊息傳遞可保護細胞免於走向計畫性凋亡，細胞外間質的主要成分，主要為玻尿酸(hyaluronan)，在急性腎損傷後數量會增加，可以招來腎臟外的細胞例如間葉幹細胞來幫助腎臟的恢復結語急性腎損傷的病理生理機轉相當複雜，包括腎小管上皮細胞和血管內皮細胞都會受到損傷，且發炎反應也參與其中，不論是何種原因引起的腎損傷，都可能引起細胞亞致死性損傷或走向計畫性細胞凋亡或非計畫性細胞凋亡。腎小管細胞的恢復主要依賴存活上皮細胞的增生和重建極性，源自腎臟和來自骨髓的幹細胞亦佔有部分角色。動物實驗中發現許多生長因子和腎臟修復有關，但至今為止仍沒有一項能成功被應用在人體試驗。血管內皮細胞和細胞外間質也對腎臟恢復有所貢獻。未來在腎臟恢復的機轉還需更多的研究，以期能夠找出新的治療方法來改善急性腎損傷病人的預後。參考文獻1.DevarajanP:Updateonmechanismsofischemicacutekidneyinjury.JAmSocNephrol2006;17:1503-20.2.DevarajanP:Cellularandmolecularderangementsinacutetubularnecrosis.CurrOpinPediatr2005;17:193-9.3.DoiK,SuzukiY,NakaoA,FujitaT,NoiriE:Radicalscavengeredaravonedevelopedforclinicaluseamelioratesischemia/reperfusioninjuryinratkidney.KidneyInt2004;65:1714-23.4.deVriesB,WalterSJ,vonBonsdorffL,etal:Reductionofcirculatingredox-activeironbyapotransferrinprotectsagainstrenalischemia-reperfusioninjury.Transplantation2004;77:669-75.5.LeeDB,HuangE,WardHJ:Tightjunctionbiologyandkidneydysfunction.AmJPhysiolRenalPhysiol2006;290:F20-34.6.KwonO,NelsonWJ,SibleyR,etal:Backleak,tightjunctions,andcell-celladhesioninpostischemicinjurytotherenalallograft.JClinInvest1998;101:2054-64.7.YangL,BesschetnovaTY,BrooksCR,ShahJV,BonventreJV:EpithelialcellcyclearrestinG2/Mmediateskidneyfibrosisafterinjury.NatMed2010;16:535-43.8.DevarajanP,MishraJ,SupavekinS, 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