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时间:2019-02-22
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1、第二军医大学硕士学位论文靶向智能微凝胶抗肿瘤药物体系研究姓名:李金峰申请学位级别:硕士专业:肿瘤学指导教师:王皓201204靶向智能微凝胶抗肿瘤药物体系研究摘要常规的抗癌治疗着意于直接杀死肿瘤细胞,不可避免地杀死人体正常细胞和破坏免疫系统,从而引发严重的系统毒性。药物的给药方式对药效的发挥起很大的作用,很多药物有一个最适宜的浓度范围,即在这个范围可以产生理想的药效,高于或低于此浓度则影响药效的发挥,甚至产生毒副作用。同时,一些重大疾病治疗的研究进展十分缓慢,这产生了综合运用多种方案来将药物靶向运输到疾病组织的需求。于是,一些控制药物代谢动力学、非特异性毒理学、免疫学、生物识别、药
2、物效能等方面的新想法应运而生,这些新的方案,就是我们常说的的药物运输系统。纳米药物运输系统将纳米技术与现代药剂学结合,具有的药物缓控、控释性和靶向性等特点可以大幅度提高药物的生物利用率、降低用药量、减少毒副作用,已成为国际肿瘤药物研制中的热点和前沿。特定位点靶向性的药物输运对调节有效药物剂量和治疗疾病是很重要的,而靶向性药物运输系统具有细胞特异性,可以有效地将载有药物的运输系统运送到靶细胞,通过细胞内吞进入细胞内,有效的杀灭病变细胞,而不伤及其他正常细胞,因此能大幅度提高药物生物利用率、降低药物服用量和对其他器官的毒性。在众多的靶向纳米载体中,应用最多的是主动靶向性纳米载体,主动
3、靶向性纳米载体是指以抗体、配体或磁性为导向的纳米载体,由于其对靶器官或靶细胞具有高度的特异性和选择性,因此近年来得到迅速发展。5.氟尿嘧啶是化疗常用抗癌药物之一,它进入细胞后,经过代谢作用,转变成5一氟尿嘧啶脱氧核苷酸,从而抑制脱氧胸苷酸合成酶,进而抑制DNA的合成,最终杀死细胞。5.氟尿嘧啶抗瘤谱广,适用于乳腺癌、胃癌、肝癌等,但体内代谢快,有效期短,与其它化疗药物一样,患者直接应用5.氟尿嘧啶时,副作用较大。由于肿瘤细胞活性增强,周围组织局部温度高于正常组织温度,脉管系统宽渗漏范围等特点,我们以此为基础采用自由基共沉淀的方法制备出5一氟尿嘧啶高载药量的温度敏感性核壳结构微凝胶
4、,该载体以温度敏感性的聚异丙基丙烯酰胺为内核,带正电荷的聚乙烯亚胺为外壳,借助电荷间的相互吸附可以装载并实现5一氟尿嘧啶的载药量可以调节控制。微凝胶包裹5一氟尿嘧啶之后,可以延长其半衰期,促使更多的5一氟尿嘧啶到达肿瘤部位,微凝胶在受到肿瘤局部高温刺激后,发生塌缩进而减小粒径,促进肿瘤细胞内吞5一氟尿嘧啶,并更快的释放药物,从而降低5一氟尿嘧啶的毒副作用。通过连接物连接Anti-ttF.R1抗体后,靶向微凝胶/5一氟尿嗡啶复合体具备良好的靶向.I,E和殳强的杀伤力。我们将片硫氰酸荧光素标记到微凝胶表嘶,并将Anti-ttF,Rl抗体连接剑微凝胶表嘶,制备d{芊巴阳荧光微7疑胶,观
5、测其在乳腺癌肿瘤小鼠模7I!!体内的分布,实现结果证明:靶向荧光微凝胶叮以l¨j^矗的富集在肿瘤部f逻。所第二军医大学以我们将制备的靶向载药体系注入乳腺癌肿瘤小鼠模型中,观测其疗效,发现肿瘤小鼠尾静脉注射靶向载药体系后,肿瘤明显得到抑制。关键词:药物运输系统,主动靶向性药物运输系统,5一氟尿嘧啶,自由基共沉淀,核壳结构温度敏感型型微凝胶靶向智能微凝胶抗肿瘤药物体系研究AbstractThecommonmethodstocuretumorarekillingtumorcellsdirectly,andtheseinevi-tablekillnormalcells,destroyth
6、eimmunesystem,arouseseveretoxicitytothewholebody.Itisknownthatthewayoftakingdrugshasagreatinfluenceoftheeffectofdrugs,manydrugshaveaadaptiveconcentration,withinwhichthedrugcanleadtoaperfecteffect,aboveorbelowtheconcentrationwillhavesideeffect,eventhedrugCanarousetoxicity.Besides,theprogressof
7、researchseverediseaseisslowly,alltheseelementspromotetodirectivelydeliverydrugstothefocusbymanymethods.Andthen,someideasofcontrolingpharmacoKinetic,non—specificitytoxicity,immunology,biorecognition,drugeffectemerges,andthesenewideasarethewell
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