地西他滨对多发性骨髓瘤细胞株u266、淋巴瘤细胞株jurkat增殖凋亡影响实验研究

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1、目录愀33㈣701㈣6Y2中文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯1英文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯5研究论文地西他滨对多发性骨髓瘤细胞株U266、淋巴瘤细胞株Jurkat增殖凋亡影响的实验研究前言⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．10日IJ吾⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一10材料与方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯12结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯

2、⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯··17附图⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯·19附表⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯··24讨{仑⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯··28结论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯··31参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯·31综述恶性淋巴瘤应用去甲基化药物治疗研究⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯33致谢⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯

3、⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯·42个人简历⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯·43中文摘要地西他滨对多发性骨髓瘤U266、淋巴瘤细胞株Jurkat增殖凋亡影响的实验研究摘要目的：地西他滨(decitabine，DAC)，是一种核苷类似物，磷酸化的地西他滨参与DNA合成，然后与DNA甲基转移酶(D№压Ts)共价结合，抑制DNMTs活性，从而达到DNA去甲基化，激活抑癌基因最终可起到肿瘤细胞分化或凋亡的作用。FDA已经正式批准地西他滨用于治疗骨髓增生异常综合征(佃S)。地西他滨对难治性急性髓系白血病的治

4、疗近期也屡见报道。而地西他滨对淋巴系统肿瘤的治疗研究报道较少。国内外研究已证实淋巴瘤患者及其细胞系中存在异常的高度甲基化，经常发生于富于CpG岛的肿瘤抑制基因(如P15INK4B基因，SHP．1基因，P53基因)启动子区，并导致该基因的沉默。基础研究表明DAC能够诱导淋巴瘤细胞株Raji中P15INK4B基因去甲基化并使其表达增强，从而抑制肿瘤细胞增殖。最近研究显示，Gore和Garcia--Manero分别报道用5．氮胞苷和丁酸苯酯、地西他滨和丙戊酸(丁酸苯酯、丙戊酸为组蛋白乙酰化酶抑制剂)联合用药，

5、对白血病和T细胞淋巴瘤患者进行一、二期临床试验时均显示出明显的协同效应。并有研究显示在体内，地西他滨能增加细胞对生物治疗的敏感性，如维甲酸，并增加凋亡因子的表达。多发性骨髓瘤(MultipleMyeloma，MM)，为发生于B淋巴细胞的恶性浆细胞病，依现在医疗水平仍未能达到治愈。T细胞淋巴瘤(T．celllymphoma)，即T细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)好发于亚洲地区，与B细胞来源的NHL一样具有侵袭性，是一种来源于T淋巴细胞的恶性克隆增殖性疾病，预后更差。虽T细胞NHL经常规治疗后部分患者达到缓解，

6、但缓解期短，短期之内可出现复发或进展，目前复发或难治性T细胞NHL，尚无标准的挽救治疗方案。需寻找有效药物及其联合治疗方案以提高T细胞淋巴瘤患者疗效及改善预后。当前表观遗传学对肿瘤的治疗作用越来越受到关注，其中主要包括去甲基化治疗。为进一步探讨地西他滨对淋巴系统肿瘤细胞增殖及促凋亡的机制，本实验选用多发性骨髓瘤细胞株U266，人类T细胞淋巴瘤Jurkat细胞株，中文摘要分别观察地西他滨对U266细胞株，Jurkat细胞增殖的抑制以及诱导凋亡作用及影响。此外，T淋巴细胞参与免疫应答，它们在对肿瘤细胞的杀伤

7、以及抑制肿瘤生长中起着不可忽视的作用。T淋巴细胞可分为T辅助淋巴细胞(Th)矛nT杀淋巴细胞(Tc)两大类。Thl型细胞因子包括INF．Q、IL一2和肿瘤坏死因子13(tumornecrosisfactor-13，TNF．B、)介导细胞的免疫应答，对机体抗病毒、抗肿瘤起着重要的作用；TH2类细胞因子主要包括，IL．4、IL．6、IL．10等，可能还包括IL．9，介导体液免疫应答，与抑制自身免疫、移植物耐受、抗排斥反应有关。目前研究显示，淋巴细胞可以通过细胞因子INF．Ct、TNF等活化的Th和Tc细胞进

8、行效地抑制恶性肿瘤细胞的生长，而大部分存在肿瘤的患者往往免疫功-日'-匕E很z低下，据研究报道这主要原因是由于肿瘤细胞分泌免疫抑制因子，而抑制了T淋巴细胞的功能。地西他滨对T淋巴细胞功能的影响，目前还未见报道。Jurkat是humanT淋巴瘤细胞系，可以分泌IL4、IFN-Q禾I]IL．10，我们以Jurkat细胞为做为体外研究T细胞分化的模板，模拟地西他滨对T淋巴细胞功能的影响。检测DAC对T细胞分泌的细胞因子IL．4，IL．10及INF