非甾体抗炎药浙江大学药物化学课件

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1、第六章非甾体抗炎药（NSAIDs）指化学结构区别于甾类激素的一类具有抗炎活性的药物，对类风湿性关节炎、风湿热等有显著疗效的药物，具有抗炎镇痛等作用。SFDA:非甾体抗炎药是一类具有抗炎、解热和镇痛作用的药物，在临床上广泛用于骨关节炎、类风湿性关节炎和多种免疫功能紊乱的炎症性疾病及各种疼痛(如牙痛、头痛、痛经及肌肉痛)症状的缓解，是全世界范围内使用最广泛的一类药物。解热镇痛药非甾体抗炎药痛风病治疗药第一节解热镇痛药概述指兼具解热和镇痛作用的一类药物，解热主要可以使发热病人的体温恢复到正常水平，镇痛主要指可以

2、缓解如头痛关节痛等的轻、中度疼痛，大多还有一定的抗炎活性。作用机理磷酸酯酶A2环氧化酶（COX）甾类抗炎药非甾体抗炎药(NSAIDs)返回12结构分类（酰化）苯胺类水杨酸类吡唑酮类一、（酰化）苯胺类对乙酰氨基酚N-（4-羟基苯基）乙酰胺性质和用途三氯化铁试液水解成对氨基酚，进一步氧化用亚硝基铁氰化钠检查对氨基酚PH6时稳定注意肝损害和安全性谷胱甘肽N-乙酰半胱氨酸颜色变深变兰深灰色红色对乙酰氨基酚的代谢二、水杨酸类水杨酸5－位取代物乙酰水杨酸（阿司匹林）2-（乙酰氧基）苯甲酸酸性杂质来源和检查方法:1、水

3、杨酸-----三氯化铁试剂（氧化变色）2、乙酰水杨酸苯酯、醋酸苯酯、水杨酸苯酯-----碳酸钠中的不溶物检查3、乙酰水杨酸酐----过敏反应抑制TXA2作用，胃刺激。水杨酸酯类杂质乙酰水杨酸酐背景1884年开始用于临床，最早为安替比林抗疟药奎宁的结构简化中偶然得到用苯肼和乙酰乙酸乙酯反应试图得到四氢喹啉衍生物，实际得到吡唑酮类化合物三、吡唑酮类安乃近的不稳定性第二节非甾体抗炎药概述炎症是机体的保护性反应之一感染或非感染因素抗炎：甾体激素和NSAIDs结构类型作用机理一、结构类型3，5-吡唑烷二酮类N-芳基

4、邻氨基苯甲酸类（灭酸类）芳基烷酸类1，2-苯并噻嗪类其他从吡唑酮到3，5－吡唑酮（一）3，5-吡唑烷二酮类（一）3，5-吡唑烷二酮类构效关系C4带来分子酸性酸性——抗炎作用酸性过强——抗炎活性减弱，抗通风活性增强一般的3，5－吡唑酮药物PKa4~7γ－酮保泰松PKa低于4副作用：肾损害，再障，血象变化（二）N-芳基邻氨基苯甲酸类（灭酸类）可视为水杨酸类药物的电子等排体（二）N-芳基邻氨基苯甲酸类（灭酸类）构效关系2,3,6位取代2个疏水芳核非共平面杂环生物电子等排衍生物（三）芳基烷酸类芳基与杂环芳基乙酸

5、类芳基与杂环芳基丙酸类1、芳基与杂环芳基乙酸类吲哚乙酸及其类似物吡咯乙酸衍生物芳基乙酸前药（1)吲哚乙酸及其类似物2-甲基-1-（4-氯苯甲酰基）-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸构效关系3-位羧基为必需基团，且在一定范围内酸性越强则抗炎活性越大；2-位甲基为必需基团，产生立体排斥，使N-取代基与带有甲氧基的苯核在同侧；N-为芳酰基，对位以Cl取代作用最强。生物转化(2)吡咯乙酸衍生物(3)芳基乙酸前药生物转化萘丁美酮2、芳基与杂环芳基丙酸类（1）布洛芬的获得（2）衍生物的发展（3）构效关系羧基通过一个碳

6、原子与平面的芳环相连，羧基α位引入甲基，可以限制COOH的自由旋转，由此产生的不对称中心，具有光学选择性；苯核上最有效的取代基是Cl和F，处于间位，它的存在使第二个疏水平面与母核不共平面；第二个疏水平面的引入可以增强活性，对位或间位均可。布洛芬2-（4-异丁基苯基）丙酸不溶于水,可溶于碱活性来自S(+)异构体,服用消旋体,体内R-对映体转化为S-对映体代谢方式:异丁基上氧化反应布洛芬的合成（四）1，2-苯并噻嗪类二、作用机制脂氧化酶白三烯NSAIDs药用S(+)异构体药用消旋体返回返回返回