三氮唑并哌嗪类hsp90抑制剂的合成及结构优化

《三氮唑并哌嗪类hsp90抑制剂的合成及结构优化》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在学术论文-天天文库。

1、硕士学位论文学校代码：10023学号：观010008023三氮唑并哌嗪类Hsp90抑制剂的合成及结构优化所院：药物研究所姓名：徐梦依指导教师：俞晓明研究员导师小组：俞晓明研究员焦晓臻副研究员冯文化研究员学科专业：药物化学研究方向：药物合成完成Et期：2014．01目录摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．2Abstract．．．．⋯．．．．．．．．．⋯．．．⋯．．．．．．．．．．．．．．⋯．．．．⋯．．．⋯．．⋯．．．．．．．．．．．．．．．．．．⋯．．．．．．．⋯．．．．

2、．．．．⋯．．．⋯．．⋯．．．．．．．．．．．．．：；第一章前言⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一4第二章论文设计⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．92．1目标分子设计⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．92．2合成路线设计⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯102．3目标分子抗肿瘤活性的评价及构效关系的初步探讨。⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯11第三章结果与讨论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯133．1片段A

3、溴代中间体的合成⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯143．2炔丙胺中间体的合成⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯173．3Sonogashira反应及片段B的构建⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．173．4母核与取代苯酚的连接⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯213．5药理活性数据及讨论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯23第四章总结⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯25实验部分⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯

4、⋯⋯⋯⋯⋯．．26参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．60附录：图谱⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．62摘要Hsp90是一类分子伴侣，可以协助其客户蛋白在应激状态下保持正常折叠，许多癌基因蛋白是其客户蛋白。通过抑制Hsp90的分子伴侣功能，可以促使癌基因蛋白泛素化并降解，因此，Hsp90是癌症治疗的良好靶点。本文立足于课题组的原有研究基础，并借鉴相关文献报导，设计了一类以三氮唑为关键母核部分的Hsp90抑制剂分子，并建立了一条快速、高效、可靠

5、的合成路线。在成功完成该系列分子的合成后，对其进行药理活性的研究并发现了部分活性较好的分子，本文对其结构特点进行了初步分析总结，并对此类化合物的构效关系进行了探索。具体内容如下：1．借鉴本课题组的LD．053分子结构，本文设计了一系列类似物分子。AHOr一，N—NjN：N，BHO扁9飞爹R厂N)2．对本组早先的路线进行全面的改造与优化，设计了一条快速可靠并具有汇聚性的合成路线：以2，4．二羟基苯乙酮为起始原料经6步反应完成A片段前体，再经Sonogashira偶联引入B片段的前体，之后通过分子内3+2环加成

6、反应完成三氮唑母核，并由亲和取代反应完成母核部分与C片段的连接。在工作中，本文对路线进行了进一步的优化。3．对该系列化合物进行了相关药理活性的测定，并筛选出7个活性较好的分子，其在本文选用的肿瘤细胞模型中，抑制活性的IC50值均在2．10儿M之间。且所有化合物在荧光偏振法检测Hsp90结合力的实验中，IC5均处于10培M水平。4．以药理活性数据为依据，对本系列化合物的构效关系进行了初步探讨。本文发现苯氧基上的取代基电性对系列化合物的活性没有明显影响，但活性较好的分子均含有一个杂原子取代的苯氧基。关键词：Hs

7、p90氮端抑制剂、抗肿瘤AbstractHsp90isanimportantmolecularchaperonethathelpsproperfoldingofitsclientproteinsunderstress．Formanyoncoproteinincancercellsareclientproteins，theinhibitionofHsp90’Schaperoneactivityincancercellwouldleadtotheubiquinationanddegenerationofanum

8、berofoncoprotein，andthereforeSOHsp90isapromisingtargetforcancertherapy．Inthisthesis，wedescribethesynthesisandbiologicalevaluationofalibraryofHsp90inhibitorsthatwasdesignedbasedontheearlyfindingsinourgroup．The