头孢拉定在糖尿病大鼠与正常大鼠体内药代动力学的比较性研究

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1、头孢拉定在糖尿病大鼠和正常大鼠体内药代动力学的比较性研究硕士研究生：才旨导教师：专业名称：梁骏韩国柱教授药理学．^L-JL．月U吾糖尿病是一种常见的全身性慢性代谢性疾病。随着人们生活水平的提高，人口老龄化以及肥胖发生率的增加，糖尿病的发病率呈逐年上升趋势。目前，中国糖尿病患者人数已在3000万以上，成为继心血管和肿瘤之后第三位“健康杀手"。糖尿病的进展常常伴有多种并发症，如神经、视网膜、肾、心血管等慢性病变，严重影响患者的生活、威胁患者的生命。研究证实，糖尿病病理状态下，机体许多与药物代谢和转运有关的酶和转运蛋白的活性及基因表达发生改变【l刁】。此外，与药物吸收和

2、代谢有关脏器也出现病理改变[4-6】。由此推断糖尿病状态下药物的药代动力学很可能受到影响，而目前关于这方面研究的文献甚少，因此，糖尿病状态下药物的药代动力学亟待研究。．头孢拉定(Cephradine，CED)属IB．内酰胺类抗生素，是第一代头孢菌素，抗菌谱广，对G+及G。菌均有效，抗菌机制与青霉素相似，抑制细菌细胞壁合成，广泛用于尿路和呼吸道感染，其结构式见图l。尽管近年第二代和第三代头孢菌素类药物不断涌现，但CED仍是临床常用的一种抗生素。CED相关研究较多，但CED在糖尿病状态下的药代动力学至今未见报道。又因p一内酰胺类抗生素是治疗糖尿病诱发的各种感染的首选【

3、．71，故有必要对CED在糖尿病状态下的药代动力学进行研究。图1．头孢拉定结构式6H3r√吣＼ZkH峄}H．一o．．I-N●HoV／＼瞅材料和方法1．药物与试剂四氧嘧啶(Alloxan)：美国Sigma公司，实验前用生理盐水新鲜配制，浓度为3％；CED对照品：购于中国药品生物制品检定所，含量9l。8％，批号30427．200306；注射用CED：珠海联邦制药股份有限公司中山公司，批号05091201；头孢氨苄(Cephalexin，CEX)：哈尔滨博莱制药有限公司，批号05081105，纯度：95％。ACCU．CHEK⑩AdvantageIITestStrips试

4、纸：德国罗氏公司生产；乙腈和甲醇：美国TEDIA公司：磷酸二氢钾(KH2P04)：沈阳试剂一厂，分析纯；三氯醋酸：上海化试供应站，分析纯，批号：194703；水：双蒸水。2．动物与仪器健康雄性SD大鼠，体重220"～270克，由大连医科大学实验动物中心提供。Agilent11OO高效液相色谱仪：包括一组四元泵、在线脱气装置、低温自动进样器、紫外检测器、色谱工作站(Chemstation32)；ACCU．CHEK⑧Advantage血糖仪(德国罗氏公司生产)；XW．80A型旋涡混合器(上海精科实业有限公司)；TGl6．WS台式高速离心机(长沙湘仪离心机仪器有限公司)

5、；CSF．18超声波发生器(上海超声波仪器厂)。3．血药浓度测定3．1色谱条件色谱柱：分析柱为KromasilCls色谱柱(4．6x250mmlD，5I．tm)，预柱为KromasilCl8保护柱(4．6x20mmlD，l0pm)(中科院大连化学物理研究所产品)；柱温为室温；流动相：0．025mol／L磷酸二氢钾溶液一乙腈一甲醇(87：6：7，v／v)；流速：1．OmL·rain一；UV检测波长261nm；进样体积50I-tL，自动进样器温度4℃。3．2溶液配制3．2．1CED标准溶液的配制精密称取CED对照品(含量91．8％)22mg(相‘当于纯CED20mg)

6、置于l0mL容量瓶中，加水溶解，并稀释至刻度，混匀，使成2000pg／mL(按纯品计)的CED标准贮备液；取此贮备液适量分别加水依次稀释成含CED为1000“g／mL，400pg／mL，200pg／mL，l00Ftg／mL，40¨g／mL和20ktg／mL的CED标准系列溶液。3．2．2CEX标准溶液的配制精密称取CEX4mg置于10mL容量瓶中，7加水溶解，并稀释至刻度，混匀，使成400pg／mL的CEX标准溶液。3．2．3CED血浆标准曲线、线性范围及定量限精密吸取20011L大鼠空白血浆7份，分别加上述CED标准贮备液及标准系列溶液各1OBL，每份加入400

7、I．tg／mL的内标CEX1OktL，混匀，分别使成100、50、20、1O、5、2、1pg／mL之血浆样品，再加入10％Z氯醋酸溶液80pL，旋混0．5分钟，4℃离心(12000r／minxl0min)，取上清液501aL进样，按上述色谱条件进行HPLC测定。记录样品色谱图及CED和CEX的峰面积，如上重复三次，得出二者三次峰面积之比的平均值歹，以歹对x按最小二乘法作线性回归，得出回归方程。3．2．4血浆样品预处理大鼠血浆2001aL，精密加入内标400¨g／mLCEXl01aL，蒸馏水10FtL，10％三氯醋酸溶液80pL，旋混0．5分钟，4℃离心(12000

8、r／min