临床常用普伐他汀钠片大鼠体内药代动力学比较研究

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1、·646·中国临床药理学与治疗学◇定量药理学◇中国药理学会主办CN34-1206/Ｒ，ISSN1009-2501http://www．cjcpt．com2016Jun;21(6):646-652临床常用普伐他汀钠片大鼠体内药代动力学比较研究12，3111321赵赢，张娜，庞晓丛，生立嵩，宋俊科，何兰，吕扬，杜冠华1中国医学科学院北京协和医学院药物研究所，北京市药物靶点研究与新药筛选重点实验室;2中国医学科学院北京协和医学院药物研究所，北京市晶型药物研究重点实验室;3中国食品药品检定研究院，北京100050摘要目的:研

2、究大鼠灌胃不同企业普伐他汀钠普伐他汀钠(pravastatinsodium)是源于微生**片后体内药代动力学的一致性。方法:固体灌胃物的产品，其化学名为{1S-［1α(βs，δs)，2α，*给予SD雄性大鼠普伐他汀钠15mg/kg，采用液6α8β(Ｒ)，8aα］}-1，2，6，7，8，8a-六氢-β，δ，6-三质联用法测定不同时间的血药浓度，绘制药时曲羟-2-甲基-8-(2-甲基-1-氧丁氧基)-1-奈庚酸单钠线，并用DAS3．0．7数据处理系统进行主要药代盐(结构式见图1)。1989年日本三共株式会社动力学参数的计

3、算和比较。结果:三个原料药生研究成功后率先在日本上市，1991年经FDA批产企业的测定结果显示，3号晶F型普伐他汀钠准后在欧美多国上市，1995年进口中国市场，［1］原料药较1、2号晶A型有着更好的药物吸收和2015年版药典收载，是一种新型低毒高效的降相对生物利用度，为优势药物晶型;随机抽取的临血脂药，临床应用于饮食限制仍不能控制的原发床常用7种普伐他汀钠片在大鼠体内药代动力学性高胆固醇血症。其作用机理是通过竞争性抑制参数结果呈现显著性差异，Tmax，Cmax，AUC，t1/2的内源性胆固醇合成中的关键限速酶3-羟基

4、3-甲最大差异分别可以达到5．3，3．4，2．4和1．4倍基戊二酰辅酶A还原酶(HMG-CoA还原酶)的活之多。结论:不同企业的普伐他汀钠片在大鼠体性从而降低胆固醇的生物合成。内的药代动力学过程存在显著性差异，这可能与普伐他汀钠的水溶性较好，对肝细胞有较高普伐他汀钠多晶型状态以及药物生产工艺、辅料的选择性，体内代谢途径为非酶代谢。与同类降成分及含量等制剂过程有关。脂药相比，具有疗效显著、毒副作用小、耐受性好关键词普伐他汀;晶型;药代动力学;生物利用的特点，同时还具有抑制炎症，改善血管内皮功度;LC-MS能，稳定斑块，

5、抗血小板聚集等作用，被广泛用于高胆固醇血症的治疗和心血管疾病的一、二级预中图分类号:Ｒ969防［2-5］，具有良好临床应用前景。目前，普伐他汀文献标志码:A国产企业多达9家，制剂类型主要以片剂和胶囊文章编号:1009-2501(2016)06-0646-07为主。本文抽取不同厂家普伐他汀钠制剂进行了药代动力学和相对生物利用度的比较研究，旨在2015-10-09收稿2015-11-26修回了解我国仿制普伐他汀钠制剂的质量一致性，为国家科技部“重大新药创制”科技重大专项(2014ZX09507003-认识临床应用普伐他汀

6、钠的合理性提供实验依002，2013ZX09102106);中国食品药品检定研究院中青年发展研究基金课题(2013NA3)据。赵赢，男，博士研究生，研究方向为神经药理学。E-mail:zhaoyingsky@imm．ac．cn1材料与方法杜冠华，通信作者，男，研究员，博士生导师，研究方向为神经药理学、心脑血管药理学与新药发现。1．1药品与试剂普伐他汀钠制剂来自国内五Tel:010-63165184E-mail:dugh@imm．ac．cn家企业(见下表1)，卡马西平对照品(中国食品药中国临床药理学与治疗学2016Ju

7、n;21(6)·647·品检定研究院，供含量测定用，含量≥99．7%，批流动相:(0．05%甲酸)乙腈:(0．05%甲酸)水溶号:100142-201105)，甲醇(质谱纯)，甲酸(质谱液=35∶65(V/V)，流速:0．3mL/min，进样量:纯)，乙腈(质谱纯)，其他试剂与溶剂均为市售分10μL，测定时间:5min。质谱信号:ESI源(正离析纯。子检测模式)，用于定量分析的离子荷质比为447．1(普伐他汀钠)，237．1(内标卡马西平)，碎裂电压均为150V，增益系数为1．5，干燥气流为11．0L/min，喷雾室

8、电压为35psig，干燥器温度为350℃，毛细管电压为3000V(正)、3000V(负)。1．5标准溶液及内标溶液的配制对照品溶液:精密称取普伐他汀钠标准品1mg，加入1mL甲醇充分溶解并混匀，配成1mg/mL的普伐他汀钠母液，临用时以甲醇∶水=2∶8的溶液稀释成不同浓度的标准溶液。内标溶液:精密称取卡马西平1mg，加入1mL甲醇充分溶解并混匀