遗传药理学ppt培训课件

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1、研究药物效应的遗传变异及其规律在正常个体间，药物代谢酶的动力学参数(米氏常数Km,反应最大速率Vmax)存有很大差异在体内试验测量到的药物消除速率差异可自4倍~40倍以上大量的孪生子女和家族的研究显示遗传是造成高度个体间差异的主要因素遗传药理学2021/8/61不同病人清除药物的固有能力是不同的一位具有迅速代谢药物能力的人，为获得适宜的治疗浓度，可能需要更高的剂量、更频繁地给药一位代谢能力缓慢的病人，为避免发生毒性反应，可能需要较低的剂量和较少的给药次数对于安全范围较窄的药物尤其重要2021/8/62许多环境和发育中的因素彼此相互作用，并随同遗传因素去影响药

2、物的效应例如年龄的增长影响其他许多因素，因而使药物处置过程复杂化2021/8/6320世纪50年代，Motulsky和Vogel正式将遗传药理学作为一门药理学分支提出来Motulsky在1957年认为对药物的异常反应有时是由于遗传决定的酶缺损而引起的Vogel于1959年首先使用“遗传药理学（pharmacogenetcis）”这一名词遗传药理学的建立2021/8/64遗传药理学的里程碑工作1956，Carson等发现对伯氨喹敏感者G6PD缺乏1957，Kalow证实对琥珀胆碱反应异常是胆碱酯酶的亲和力异常所致1960，Evans等发现了异烟肼代谢率的遗传差

3、异2000，人类基因组项目完成2021/8/65人类基因组计划促进了遗传药理学的发展1990年10月美国正式启动人类基因组计划(HumanGenomeProject，HGP)大多数药物代谢酶系统的特征是基因和基因产物的多重性CYP450超家族由13个家族和许多亚家族组成人类基因组计划将最终提供所有P450系列、解释基因的复杂性2021/8/66遗传药理学的任务阐明遗传在机体对药物反应个体变异中的作用建立以单核苷酸多态性为遗传标志的基因分型与药物反应的关系对药物敏感性异常的遗传机制遗传变异对药代和药效的影响对药物有无遗传性异常反应的预测方法药物代谢酶、载体、受

4、体多态性药物对基因的影响(致癌、致畸)遗传病的药物和基因治疗2021/8/67认识和阐明药物反应个体和群体间差异的产生机理是提高药物治疗效果、改善人们生活质量阐明遗传在机体对药物和外源性物质反应个体变异中的作用运用基因组顺序和顺序变异的信息来阐明药物反应个体差异的发生机理从生物化学、药理学、遗传学和基因组学多学科研究与药物反应有关的蛋白质和相关基因，阐明决定药物反应个体差异的根本机理2021/8/68药物小分子的有机物、肽类和寡核苷酸类在内的大分子物质蛋白质和相关基因的多态性细胞色素P450、N-乙酰基转移酶、磺基转移酶UDP-葡萄醛酸基转移酶、p-糖蛋白、

5、-受体有机阴离子和阳离子的转运、、多巴胺受体多特异性药物耐受蛋白、5-羟色胺受体脂氧化酶、磷酸二酯酶、GTP-结合蛋白其它可能有关的蛋白质和相关基因2021/8/69遗传药理学的研究方法临床观察全身麻醉药引起体温升高琥珀胆碱引起长时间呼吸停止香豆素类抗凝血药的耐受性双生子法(twinmethod)单卵双生(monozygotictwin)二卵双生(dizygotictwin)动物模型基因组DNA多态性检测限制性片段长度多态性检测小卫星DNA和微卫星DNA多态性检测单核苷酸多态性检测2021/8/610遗传药理学的研究内容以对药物的敏感性增高或降低为特征的异

6、常反应及引起这些反应异常的遗传机理因对药物耐受而引起的治疗失败因药物代谢酶诱导导致恶化的疾患可能因长期慢性用药而引起的疾患病因不明的可能与药物有关的疾患与食物有关的疾患药物代谢多态性受体多态性2021/8/611阐明在决定药物反应个体差异中起作用的、最终可能有功能意义的候选蛋白及导致药物反应多态性的常见基因多态性1.药物生物转化(代谢)酶2.调控细胞内向和外向通透的转运蛋白3.靶受体和靶酶4.信号传递复合物5.上述系统和物质的调控6.上述系统和物质的相互作用和多效反应2021/8/612建立离体/在体模型和计算机模型；以此来研究人类基因及其多态性，阐明它们在

7、药物反应个体差异中的功能作用1.转基因动物模型2.有相似遗传机制的其它有机生物体模型3.细胞培养和微生物模型4.可用于分析功能效应的计算机模型5.发现和确立可用于确定表型的工具药2021/8/613对家系、病人、人群进行遗传学、分子生物学方面的流行病学研究，发现和阐明与药物反应变异相关的候选基因1.系譜连锁分析2.同胞配对研究3.相关等位基因研究4.相关全基因组研究5.人群的流行病学研究2021/8/614阐明药物反应蛋白和相关基因在疾病发生等方面的作用1.影响恶性肿瘤生成的药物反应蛋白和基因2.与心血管、肺、血液学系统有关的药物反应蛋白和相关基因3.小儿反

8、应蛋白和相关基因的发育4.环境对药物反应蛋白和相关基