药物代谢酶的遗传药理学课件.ppt

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1、CytochromeP450欧阳冬生2008-03-261KombinatorischeChemieundDrudDesignWS03/04一、一般情况概述含血红素和硫羟基血红素和半胱氨酸组成活性中心相对分子质量50kDa在波长450nm处有最大吸收峰共同的祖先:不同种属间CYPs的序列差异大,但其三维结构高度保守2不同种属间CYPs的序列差异大,但其三维结构高度保守人类CYP2C9与细菌CYP450BM3晶体结构重叠图人类CYP3A4晶体结构3KombinatorischeChemieundDrudDes

2、ignWS03/04CYP450Human14+PlantsInsectsFungiYeastsNematodesBacteriaMolluscs1、分布4在原核生物，游离于胞质，为可溶性蛋白；在真核生物，作为膜结合蛋白，主要分布在内质网和线粒体内膜上人类主要分布在肝脏5KombinatorischeChemieundDrudDesignWS03/046KombinatorischeChemieundDrudDesignWS03/042、分类已发现600多种，分为132个家族;人类:11家族;28membe

3、rs7KombinatorischeChemieundDrudDesignWS03/043、命名原则classification:CYP3A4family3家族3>40%sequence-homology酶蛋白一级结构中氨基酸的同源度>40%则归入统一家族sub-family亚家族>55%sequence-homologyisoenzyme*15A-Ballel8与物种进化随行14亿年前，原核生物与真核生物分化；14亿年前，原核生物CYP与真核生物CYP分化；与生存环境相适应6.5亿年前，原始动物出现CYP

4、3和CYP4分化；5.5亿年前，新物种爆炸CYP1、2、17分化；4、生物学意义9KombinatorischeChemieundDrudDesignWS03/04肾肝肠毒性产物底物活性产物清除新活性毒性失活原活性升高抑制剂生物化学屏障CYPs诱导剂10KombinatorischeChemieundDrudDesignWS03/04AmetabolismusofxenobioticaCYP1,2A,2B,2C,2D,2E,3BsteroidfattyacidmetabolismCYP17,19,21...

5、COthers1112CATALYTICCYCLEOFCYP450SSSSSS13KombinatorischeChemieundDrudDesignWS03/04CATALYTICCYCLEOFCYP45014二、研究现状15手段：probedrug前提：caffeine1、表型研究集中在少数CYP:1A2....16手段：前提：2、基因型研究集中在SNP17CYP的SNP与PK:2C19与OmpCYP的SNP与诱导、抑制3、临床研究18疗效ADR?CYP的SNP与临床效应194、生物芯片在CYP研究的应

6、用微处理器使我们的经济发生了根本改变，给人类带来了巨大的财富，改变了我们的生活方式。然而，生物芯片带来的影响可能会更大。——美国《财富》周刊如果20世纪属于微电子芯片的话，21世纪则是生物芯片的时代。——中国《经济日报》20microarrays=genechips？21Affymetrixhasdeveloppedmicroarrays(genechips)usingimmobilizedsyntheticcopiesofP450nucleotides,thatallowtheidentification

7、ofallclinicallyrelevantallelicvariants（2004年12月23日）MicroarraysCYP(proteinchips;mRNA)基因型研究表型研究22三、我所在CYP研究领域所取得的成绩表型与基因型研究基因芯片的开发与应用23四、研究展望新的CYP和SNP的发现CYP调控机制CYP的SNP与新药PKPD中药对CYP的影响生物芯片的广泛应用CYP与个体化治疗24